Glioblastombehandling med bestråling og Olaptesed Pegol (NOX-A12) hos MGMT umetylerte pasienter (GLORIA)

Inklusjonskriterier Dose-eskaleringskohorter:

1. Skriftlig informert samtykke
2. Alder ≥18 år
3. Pasientens samtykke til diagnostisk og vitenskapelig opparbeidelse av glioblastomvev oppnådd under den foregående operasjonen eller biopsien
4. Pasienten godtar subkutan portimplantasjon
5. Nydiagnostisert, histologisk bekreftet, supratentorielt WHO grad IV glioblastom
6. Status etter biopsi eller ufullstendig reseksjon
7. Umetylert MGMT-promoterstatus
8. Maksimal score for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Estimert minimum levealder 3 måneder
10. Stabil eller avtagende dose av kortikosteroider i løpet av uken før inkludering

11. Følgende laboratorieparametre bør være innenfor de spesifiserte områdene:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 60 mL/min/1,73 m²
    • ALT (alanintransaminase) ≤ 3 x ULN
    • ASAT (aspartattransaminase) ≤ 3 x ULN
12. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 21 dager før påmelding og samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (sviktfrekvens mindre enn 1 % per år ved konsekvent og korrekt bruk, som prevensjonsimplantater, vaginale ringer, sterilisering eller seksuell avholdenhet)" under og i 3 måneder etter siste dose av medikamentet (hyppigere graviditetstester kan utføres hvis nødvendig i henhold til lokale forskrifter)
13. Mannlige pasienter må bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon under studien og i 3 måneder etter siste dose hvis de er seksuelt aktive med en FCBP

Utvidelsesgruppe for inkluderingskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke
2. Alder ≥ 18 år
3. Pasientens samtykke til diagnostisk og vitenskapelig opparbeidelse av glioblastomvev oppnådd under den foregående operasjonen eller biopsien (f.eks. MGMT-promoteranalyse, cytogenetiske markører som IDH-1-mutasjoner, etc.)
4. Pasienten godtar subkutan portimplantasjon
5. Nydiagnostisert, histologisk bekreftet, supratentorielt WHO grad IV glioblastom
6. a) Status etter biopsi eller ufullstendig (detekterbar gjenværende svulst i henhold til postoperativ T1-vektet, kontrastforsterket MR-skanning) eller fullstendig reseksjon (arm A) ELLER b) Status etter fullstendig reseksjon (arm B) ELLER c) Status post fullført eller ufullstendig reseksjon (omskrevet forsterkende svulst ≤ 5,0 cm i største diameter i henhold til postoperativ T1-vektet, kontrastforsterket MR-skanning) (arm C)
7. Umetylert MGMT-promoterstatus
8. Maksimal score for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Estimert minimum levealder 3 måneder
10. Stabil eller avtagende dose av kortikosteroider i løpet av uken før inkludering

11. Følgende laboratorieparametre bør være innenfor de spesifiserte områdene:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 60 mL/min/1,73 m²
    • ALT (alanintransaminase) ≤ 3 x ULN
    • ASAT (aspartattransaminase) ≤ 3 x ULN
12. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 21 dager før påmelding og samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (sviktfrekvens mindre enn 1 % per år ved konsekvent og korrekt bruk, som prevensjonsimplantater, vaginale ringer, sterilisering eller seksuell avholdenhet) under og i 3 måneder (6 måneder arm A, 4 måneder arm C) etter siste dose medikament (hyppigere graviditetstester kan utføres hvis nødvendig i henhold til lokale forskrifter)
13. Mannlige pasienter må bruke en effektiv barriereprevensjonsmetode under studien og i 3 måneder (6 måneder arm A, 4 måneder arm C) etter siste dose hvis de er seksuelt aktive med en FCBP

Ekskluderingskriterier Dose-eskaleringskohorter:

1. Manglende evne til å forstå og samarbeide gjennom hele studiet eller manglende evne eller vilje til å overholde studiekrav
2. Deltakelse i en hvilken som helst klinisk forskningsstudie med administrering av et forsøkslegemiddel eller terapi innen 30 dager fra screeningbesøk eller observasjonsperiode for konkurrerende studier
3. Kontraindikasjon eller kjent overfølsomhet overfor MR-kontrastmidler, olaptesed pegol eller polyetylenglykol
4. Cytostatisk terapi (kjemoterapi) de siste 5 årene
5. Anamnese med andre kreftformer (bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, in situ livmorhalskreft eller annen kreft som pasienten var sykdomsfri fra i ≥ 5 år)
6. Klinisk signifikant eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom
7. Forutgående strålebehandling mot hodet
8. Eventuelle andre tidligere eller samtidige eksperimentelle glioblastombehandlinger
9. Plassering av Gliadel® wafer, frø eller ferromagnetiske nanopartikler
10. Graviditet eller amming
11. Ukontrollert sammenfallende sykdom; Pasienter må være fri for enhver klinisk relevant sykdom (annet enn gliom) som etter den behandlende etterforskerens mening vil forstyrre gjennomføringen av studien eller studieevalueringene
12. Behandling ikke startet innen 6 uker etter første biopsi eller kirurgi av glioblastom
13. Før påmelding til dette studiet

Eksklusjonskriterier Utvidelsesgruppearm A og B:

1. Manglende evne til å forstå og samarbeide gjennom hele studiet eller manglende evne eller vilje til å overholde studiekrav
2. Deltakelse i en hvilken som helst klinisk forskningsstudie med administrering av et forsøkslegemiddel eller terapi innen 30 dager fra screeningbesøk eller observasjonsperiode for konkurrerende studier
3. Kontraindikasjon eller kjent overfølsomhet overfor MR-kontrastmidler, bevacizumab (kun arm A) olaptesed pegol eller polyetylenglykol
4. Planlagt hypofraksjonert strålebehandling
5. Cytostatisk terapi (kjemoterapi) de siste 5 årene
6. Anamnese med andre kreftformer (bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, in situ livmorhalskreft eller annen kreft som pasienten var sykdomsfri fra i ≥ 5 år)
7. Sekundær malignitet som er aktiv for øyeblikket

8. Klinisk signifikant eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom, inkludert

   • Hjerteinfarkt siste 12 måneder
   • Ukontrollert angina
   • Kongestiv hjertesvikt (funksjonell klassifisering av New York Heart Association på ≥2)
   • Diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom
   • QTc-forlengelse på et elektrokardiogram før innreise (>470 ms)
   • Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk ≥ 160/95 mmHg)
   • Puls
   • Anamnese med ventrikkelarytmier av enhver klinisk signifikant type (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes)
   • Cerebrovaskulær ulykke
9. Forutgående strålebehandling mot hodet
10. Eventuelle andre tidligere eller samtidige eksperimentelle glioblastombehandlinger
11. Plassering av Gliadel® wafer, frø eller ferromagnetiske nanopartikler
12. Pasienter med en historie med arteriell eller venøs trombose (eller annen sykdom) som krever permanent inntak av antikoagulantia (kun arm A)
13. Graviditet eller amming
14. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, kronisk leversykdom (f.eks. skrumplever, hepatitt), diabetes mellitus eller personer med ett av følgende: fastende blodsukker (FBG definert som faste i minst 8 timer) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L), eller HbA1c ≥ 8 %, kronisk nyresykdom, pankreatitt, kronisk lungesykdom, autoimmune sykdommer eller psykiatriske sykdommer/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav. Pasienter må være fri for enhver klinisk relevant sykdom (annet enn gliom) som etter den behandlende etterforskerens mening vil forstyrre gjennomføringen av studien eller studieevalueringene
15. Forlengelse av koagulasjonsfaktorer ≥ 2,5 x ULN (kun arm A)
16. Behandling ikke startet innen 6 uker etter første biopsi eller kirurgi av glioblastom
17. Før påmelding til dette studiet

Ekskluderingskriterier Utvidelsesgruppearm C:

1. Manglende evne til å forstå og samarbeide gjennom hele studiet eller manglende evne eller vilje til å overholde studiekrav
2. Deltakelse i en hvilken som helst klinisk forskningsstudie med administrering av et forsøkslegemiddel eller terapi innen 30 dager fra screeningbesøk eller observasjonsperiode for konkurrerende studier
3. Kontraindikasjon eller kjent overfølsomhet for MR-kontrastmidler olaptisert pegol eller polyetylenglykol eller pembrolizumab (≥ grad 3)
4. Bare biopsi av GBM med mindre enn 20 % av svulsten fjernet
5. Tilstedeværelse av ekstrakraniell metastatisk eller leptomeningeal sykdom
6. Alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor andre monoklonale antistoffer
7. Mottar immunsuppressiv terapi
8. Tidligere eller nåværende behandling med et anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PDL2-middel
9. Planlagt hypofraksjonert strålebehandling
10. Cytostatisk terapi (kjemoterapi) de siste 5 årene
11. Anamnese med andre kreftformer eller sekundær malignitet som for tiden er aktiv (bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, in situ livmorhalskreft eller annen kreft som pasienten var sykdomsfri fra i ≥ 5 år)

12. Klinisk signifikant eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom, inkludert

    • Hjerteinfarkt siste 12 måneder
    • Ukontrollert angina
    • Kongestiv hjertesvikt (funksjonell klassifisering av New York Heart Association på ≥2)
    • Diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom
    • QTc-forlengelse på et elektrokardiogram før innreise (>470 ms)
    • Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk ≥ 160/95 mmHg)
    • Puls
    • Anamnese med ventrikkelarytmier av enhver klinisk signifikant type (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes)
    • Cerebrovaskulær ulykke
13. Forutgående strålebehandling mot hodet
14. Bevis for akutt intrakraniell / intratumoral blødning
15. Eventuelle andre tidligere eller samtidige eksperimentelle glioblastombehandlinger
16. Plassering av Gliadel® wafer, frø eller ferromagnetiske nanopartikler
17. Graviditet eller amming
18. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, kronisk leversykdom (f.eks. skrumplever, hepatitt), diabetes mellitus eller personer med ett av følgende: fastende blodsukker (FBG definert som faste i minst 8 timer) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L), eller HbA1c ≥ 8 %, kronisk nyresykdom, pankreatitt, kronisk lungesykdom, autoimmune sykdommer eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav. Pasienter må være fri for enhver klinisk relevant sykdom (annet enn gliom) som etter den behandlende etterforskerens mening vil forstyrre gjennomføringen av studien eller studieevalueringene.
19. Mottok en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
20. Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at disse forblir stabile
21. Kjent historie med HIV-infeksjon, hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon
22. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler)
23. Anamnese med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom
24. Immunsviktdiagnose eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (over 10 mg daglig prednison) eller annen form for immunsuppressiv terapi
25. Høy dose kortikosteroider (> 4 mg/dag med deksametason eller tilsvarende i minst 3 påfølgende dager) innen to uker før den første dosen av studiemedikamentet
26. Behandling ikke startet innen 6 uker etter første biopsi eller kirurgi av glioblastom
27. Før påmelding til dette studiet