Trattamento del glioblastoma con irradiazione e Olaptesed Pegol (NOX-A12) in pazienti con MGMT non metilato (GLORIA)

Coorti di aumento della dose dei criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto
2. Età ≥18 anni
3. Consenso del paziente all'elaborazione diagnostica e scientifica del tessuto di glioblastoma ottenuto durante il precedente intervento chirurgico o biopsia
4. Il paziente acconsente all'impianto del port sottocutaneo
5. Glioblastoma sopratentoriale di grado IV dell'OMS di nuova diagnosi, confermato istologicamente
6. Stato post biopsia o resezione incompleta
7. Stato del promotore MGMT non metilato
8. Punteggio massimo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2
9. Aspettativa di vita minima stimata 3 mesi
10. Dose stabile o decrescente di corticosteroidi durante la settimana prima dell'inclusione

11. I seguenti parametri di laboratorio devono rientrare negli intervalli specificati:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale (ULN)
    • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare ≥ 60 mL/min/1,73 m²
    • ALT (alanina transaminasi) ≤ 3 x ULN
    • AST (aspartato transaminasi) ≤ 3 x ULN
12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 21 giorni prima dell'arruolamento e accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto come impianti contraccettivi, anelli vaginali, sterilizzazione o astinenza sessuale)" durante e per 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco (test di gravidanza più frequenti possono essere condotti se richiesto dalle normative locali)
13. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose se sessualmente attivi con un FCBP

Gruppo di espansione dei criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto
2. Età ≥ 18 anni
3. Consenso del paziente all'elaborazione diagnostica e scientifica del tessuto di glioblastoma ottenuto durante il precedente intervento chirurgico o biopsia (ad esempio, analisi del promotore MGMT, marcatori citogenetici come mutazioni IDH-1, ecc.)
4. Il paziente acconsente all'impianto del port sottocutaneo
5. Glioblastoma sopratentoriale di grado IV dell'OMS di nuova diagnosi, confermato istologicamente
6. a) Stato post-biopsia o incompleto (tumore residuo rilevabile come da scansione MRI postoperatoria pesata in T1, con mezzo di contrasto) o resezione completa (Braccio A) OPPURE b) Stato post-resezione completa (Braccio B) OPPURE c) Stato post-biopsia completo o incompleto resezione (tumore con enhancement circoscritto ≤ 5,0 cm di diametro maggiore secondo la scansione MRI postoperatoria pesata in T1 con mezzo di contrasto) (Braccio C)
7. Stato del promotore MGMT non metilato
8. Punteggio massimo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2
9. Aspettativa di vita minima stimata 3 mesi
10. Dose stabile o decrescente di corticosteroidi durante la settimana prima dell'inclusione

11. I seguenti parametri di laboratorio devono rientrare negli intervalli specificati:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale (ULN)
    • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare ≥ 60 mL/min/1,73 m²
    • ALT (alanina transaminasi) ≤ 3 x ULN
    • AST (aspartato transaminasi) ≤ 3 x ULN
12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 21 giorni prima dell'arruolamento e accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto come impianti contraccettivi, anelli vaginali, sterilizzazione o astinenza sessuale) durante e per 3 mesi (6 mesi braccio A, 4 mesi braccio C) dopo l'ultima dose di farmaco (test di gravidanza più frequenti possono essere condotti se richiesto dalle normative locali)
13. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace durante lo studio e per 3 mesi (6 mesi braccio A, 4 mesi braccio C) dopo l'ultima dose se sessualmente attivi con un FCBP

Criteri di esclusione Dose Escalation Coorti:

1. Incapacità di comprendere e collaborare durante lo studio o incapacità o riluttanza a soddisfare i requisiti dello studio
2. Partecipazione a qualsiasi studio di ricerca clinica con somministrazione di un farmaco sperimentale o di una terapia entro 30 giorni dalla visita di screening o dal periodo di osservazione di studi concorrenti
3. Controindicazione o ipersensibilità nota agli agenti di contrasto per risonanza magnetica, al pegol olaptato o al polietilenglicole
4. Terapia citostatica (chemioterapia) negli ultimi 5 anni
5. Storia di altri tumori (ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, del carcinoma cervicale in situ o di altri tumori da cui il paziente era libero da malattia per ≥ 5 anni)
6. Malattie cardiovascolari clinicamente significative o non controllate
7. Precedente radioterapia alla testa
8. Qualsiasi altro trattamento sperimentale precedente o concomitante per il glioblastoma
9. Posizionamento di wafer, semi o nanoparticelle ferromagnetiche Gliadel®
10. Gravidanza o allattamento
11. malattia intercorrente incontrollata; i pazienti devono essere liberi da qualsiasi malattia clinicamente rilevante (diversa dal glioma) che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, interferirebbe con la conduzione dello studio o con le valutazioni dello studio
12. Trattamento non iniziato entro 6 settimane dalla prima biopsia o intervento chirurgico del glioblastoma
13. Precedente iscrizione a questo studio

Criteri di esclusione Gruppo di espansione Bracci A e B:

1. Incapacità di comprendere e collaborare durante lo studio o incapacità o riluttanza a soddisfare i requisiti dello studio
2. Partecipazione a qualsiasi studio di ricerca clinica con somministrazione di un farmaco sperimentale o di una terapia entro 30 giorni dalla visita di screening o dal periodo di osservazione di studi concorrenti
3. Controindicazione o ipersensibilità nota agli agenti di contrasto per risonanza magnetica, bevacizumab (solo braccio A) olaptesed pegol o polietilenglicole
4. Radioterapia ipofrazionata programmata
5. Terapia citostatica (chemioterapia) negli ultimi 5 anni
6. Storia di altri tumori (ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, del carcinoma cervicale in situ o di altri tumori da cui il paziente era libero da malattia per ≥ 5 anni)
7. Malignità secondaria che è attualmente attiva

8. Malattie cardiovascolari clinicamente significative o non controllate, incluso

   • Infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti
   • Angina incontrollata
   • Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale della New York Heart Association di ≥2)
   • Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta
   • Prolungamento dell'intervallo QTc su un elettrocardiogramma prima dell'ingresso (> 470 ms)
   • Ipertensione incontrollata (pressione sanguigna ≥ 160/95 mmHg)
   • Frequenza del battito cardiaco
   • Storia di aritmie ventricolari di qualsiasi tipo clinicamente significativo (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
   • Incidente cerebrovascolare
9. Precedente radioterapia alla testa
10. Qualsiasi altro trattamento sperimentale precedente o concomitante per il glioblastoma
11. Posizionamento di wafer, semi o nanoparticelle ferromagnetiche Gliadel®
12. Pazienti con una storia di trombosi arteriosa o venosa (o qualsiasi altra malattia) che richiedono l'assunzione permanente di anticoagulanti (solo Braccio A)
13. Gravidanza o allattamento
14. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezione in corso o attiva, malattia epatica cronica (ad es. cirrosi, epatite), diabete mellito o soggetti con uno dei seguenti: glicemia a digiuno (FBG definito come digiuno da almeno 8 ore) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) o HbA1c ≥ 8%, malattia renale cronica, pancreatite, malattia polmonare cronica, malattie autoimmuni o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. I pazienti devono essere privi di qualsiasi malattia clinicamente rilevante (diversa dal glioma) che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, interferirebbe con la conduzione dello studio o con le valutazioni dello studio
15. Prolungamento dei fattori della coagulazione ≥ 2,5 x ULN (solo braccio A)
16. Trattamento non iniziato entro 6 settimane dalla prima biopsia o intervento chirurgico del glioblastoma
17. Precedente iscrizione a questo studio

Criteri di esclusione Gruppo di espansione Armi C:

1. Incapacità di comprendere e collaborare durante lo studio o incapacità o riluttanza a soddisfare i requisiti dello studio
2. Partecipazione a qualsiasi studio di ricerca clinica con somministrazione di un farmaco sperimentale o di una terapia entro 30 giorni dalla visita di screening o dal periodo di osservazione di studi concorrenti
3. Controindicazione o ipersensibilità nota agli agenti di contrasto per risonanza magnetica olaptesed pegol o polietilenglicole o pembrolizumab (≥ Grado 3)
4. Solo biopsia di GBM con meno del 20% di tumore rimosso
5. Presenza di metastasi extracraniche o malattia leptomeningea
6. Grave ipersensibilità (≥ Grado 3) ad altri anticorpi monoclonali
7. Ricezione di terapia immunosoppressiva
8. Trattamento precedente o in corso con un agente anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PDL2
9. Radioterapia ipofrazionata programmata
10. Terapia citostatica (chemioterapia) negli ultimi 5 anni
11. Anamnesi di altri tumori o tumore maligno secondario attualmente attivo (ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o altro tumore da cui il paziente era libero da malattia per ≥ 5 anni)

12. Malattie cardiovascolari clinicamente significative o non controllate, incluso

    • Infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti
    • Angina incontrollata
    • Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale della New York Heart Association di ≥2)
    • Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta
    • Prolungamento dell'intervallo QTc su un elettrocardiogramma prima dell'ingresso (> 470 ms)
    • Ipertensione incontrollata (pressione sanguigna ≥ 160/95 mmHg)
    • Frequenza del battito cardiaco
    • Storia di aritmie ventricolari di qualsiasi tipo clinicamente significativo (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
    • Incidente cerebrovascolare
13. Precedente radioterapia alla testa
14. Evidenza di emorragia intracranica/intratumorale acuta
15. Qualsiasi altro trattamento sperimentale precedente o concomitante per il glioblastoma
16. Posizionamento di wafer, semi o nanoparticelle ferromagnetiche Gliadel®
17. Gravidanza o allattamento
18. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezione in corso o attiva, malattia epatica cronica (ad es. cirrosi, epatite), diabete mellito o soggetti con uno dei seguenti: glicemia a digiuno (FBG definito come digiuno da almeno 8 ore) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) o HbA1c ≥ 8%, malattia renale cronica, pancreatite, malattia polmonare cronica, malattie autoimmuni o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. I pazienti devono essere privi di qualsiasi malattia clinicamente rilevante (diversa dal glioma) che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, interferirebbe con la conduzione dello studio o con le valutazioni dello studio.
19. - Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
20. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Le metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che rimangano stabili
21. Storia nota di infezione da HIV, infezione da epatite B o epatite C
22. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori)
23. Storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale
24. Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica cronica (superiore a 10 mg al giorno di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva
25. Dose elevata di corticosteroidi (> 4 mg/giorno di desametasone o equivalente per almeno 3 giorni consecutivi) entro due settimane prima della prima dose del farmaco in studio
26. Trattamento non iniziato entro 6 settimane dalla prima biopsia o intervento chirurgico del glioblastoma
27. Precedente iscrizione a questo studio