Traitement du glioblastome par irradiation et pegol olaptés (NOX-A12) chez les patients MGMT non méthylés (GLORIA)

Critères d'inclusion Cohortes d'escalade de dose :

1. Consentement éclairé écrit
2. Âge ≥18 ans
3. Accord du patient au bilan diagnostique et scientifique du tissu de glioblastome obtenu lors de la chirurgie ou de la biopsie précédente
4. Le patient accepte l'implantation d'un port sous-cutané
5. Glioblastome supratentoriel de grade IV de l'OMS nouvellement diagnostiqué et histologiquement confirmé
6. Statut post biopsie ou résection incomplète
7. Statut de promoteur MGMT non méthylé
8. Score maximal de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Espérance de vie minimale estimée 3 mois
10. Dose stable ou décroissante de corticoïdes au cours de la semaine précédant l'inclusion

11. Les paramètres de laboratoire suivants doivent se situer dans les plages spécifiées :

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure normale (LSN)
    • Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou taux de filtration glomérulaire ≥ 60 mL/min/1,73 m²
    • ALT (alanine transaminase) ≤ 3 x LSN
    • AST (aspartate transaminase) ≤ 3 x LSN
12. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 21 jours précédant l'inscription et accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement, comme les implants contraceptifs, anneaux vaginaux, stérilisation ou abstinence sexuelle)" pendant et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de médicament (des tests de grossesse plus fréquents peuvent être effectués si requis par les réglementations locales)
13. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception de barrière efficace pendant l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose s'ils sont sexuellement actifs avec un FCBP

Groupe d'expansion des critères d'inclusion :

1. Consentement éclairé écrit
2. Âge ≥ 18 ans
3. Accord du patient au bilan diagnostique et scientifique du tissu de glioblastome obtenu lors de la chirurgie ou de la biopsie précédente (par exemple, analyse du promoteur MGMT, marqueurs cytogénétiques tels que les mutations IDH-1, etc.)
4. Le patient accepte l'implantation d'un port sous-cutané
5. Glioblastome supratentoriel de grade IV de l'OMS nouvellement diagnostiqué et histologiquement confirmé
6. a) Statut post-biopsie ou incomplet (tumeur résiduelle détectable selon l'IRM postopératoire pondérée en T1 avec injection de contraste) ou résection complète (bras A) OU b) Statut post-résection complète (bras B) OU c) Statut post-complet ou incomplet résection (tumeur circonscrite rehaussée ≤ 5,0 cm de plus grand diamètre selon l'IRM postopératoire pondérée en T1 avec injection de contraste) (bras C)
7. Statut de promoteur MGMT non méthylé
8. Score maximal de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Espérance de vie minimale estimée 3 mois
10. Dose stable ou décroissante de corticoïdes au cours de la semaine précédant l'inclusion

11. Les paramètres de laboratoire suivants doivent se situer dans les plages spécifiées :

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure normale (LSN)
    • Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou taux de filtration glomérulaire ≥ 60 mL/min/1,73 m²
    • ALT (alanine transaminase) ≤ 3 x LSN
    • AST (aspartate transaminase) ≤ 3 x LSN
12. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 21 jours précédant l'inscription et accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement, comme les implants contraceptifs, anneaux vaginaux, stérilisation ou abstinence sexuelle) pendant et pendant 3 mois (6 mois Bras A, 4 mois Bras C) après la dernière dose de médicament (des tests de grossesse plus fréquents peuvent être effectués si requis par les réglementations locales)
13. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception de barrière efficace pendant l'étude et pendant 3 mois (6 mois du groupe A, 4 mois du groupe C) après la dernière dose s'ils sont sexuellement actifs avec un FCBP

Critères d'exclusion Cohortes d'escalade de dose :

1. Incapacité à comprendre et à collaborer tout au long de l'étude ou incapacité ou refus de se conformer aux exigences de l'étude
2. Participation à toute étude de recherche clinique avec administration d'un médicament expérimental ou d'une thérapie dans les 30 jours suivant la visite de dépistage ou la période d'observation des études concurrentes
3. Contre-indication ou hypersensibilité connue aux produits de contraste IRM, pégol olaptés ou polyéthylène glycol
4. Traitement cytostatique (chimiothérapie) au cours des 5 dernières années
5. Antécédents d'autres cancers (à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre cancer dont le patient était indemne depuis ≥ 5 ans)
6. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou non contrôlée
7. Radiothérapie antérieure à la tête
8. Tout autre traitement expérimental antérieur ou concomitant du glioblastome
9. Placement de wafer Gliadel®, de graines ou de nanoparticules ferromagnétiques
10. Grossesse ou allaitement
11. Maladie intercurrente non contrôlée ; les patients doivent être exempts de toute maladie cliniquement pertinente (autre que le gliome) qui, de l'avis de l'investigateur traitant, interférerait avec la conduite de l'étude ou les évaluations de l'étude
12. Traitement non initié dans les 6 semaines suivant la première biopsie ou chirurgie du glioblastome
13. Inscription préalable à cette étude

Groupe d'expansion des critères d'exclusion Arms A et B :

1. Incapacité à comprendre et à collaborer tout au long de l'étude ou incapacité ou refus de se conformer aux exigences de l'étude
2. Participation à toute étude de recherche clinique avec administration d'un médicament expérimental ou d'une thérapie dans les 30 jours suivant la visite de dépistage ou la période d'observation des études concurrentes
3. Contre-indication ou hypersensibilité connue aux agents de contraste IRM, bevacizumab (bras A uniquement) pegol olaptés ou polyéthylène glycol
4. Radiothérapie hypofractionnée programmée
5. Traitement cytostatique (chimiothérapie) au cours des 5 dernières années
6. Antécédents d'autres cancers (à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre cancer dont le patient était indemne depuis ≥ 5 ans)
7. Malignité secondaire qui est actuellement active

8. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou non contrôlée, y compris

   • Infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois
   • Angine de poitrine incontrôlée
   • Insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de la New York Heart Association ≥ 2)
   • Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté
   • Allongement QTc sur un électrocardiogramme avant l'entrée (> 470 ms)
   • Hypertension non contrôlée (pression artérielle ≥ 160/95 mmHg)
   • Rythme cardiaque
   • Antécédents d'arythmies ventriculaires de tout type cliniquement significatif (comme la tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire ou les torsades de pointes)
   • Accident vasculaire cérébral
9. Radiothérapie antérieure à la tête
10. Tout autre traitement expérimental antérieur ou concomitant du glioblastome
11. Placement de wafer Gliadel®, de graines ou de nanoparticules ferromagnétiques
12. Patients ayant des antécédents de thrombose artérielle ou veineuse (ou toute autre maladie) nécessitant une prise permanente d'anticoagulants (bras A uniquement)
13. Grossesse ou allaitement
14. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une maladie hépatique chronique (par exemple, une cirrhose, une hépatite), un diabète sucré ou des sujets présentant l'un des éléments suivants : glycémie à jeun (FBG défini comme un jeûne d'au moins 8 heures) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) ou HbA1c ≥ 8 %, maladie rénale chronique, pancréatite, maladie pulmonaire chronique, maladies auto-immunes ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Les patients doivent être exempts de toute maladie cliniquement pertinente (autre que le gliome) qui, de l'avis de l'investigateur traitant, interférerait avec la conduite de l'étude ou les évaluations de l'étude
15. Prolongation des facteurs de coagulation ≥ 2,5 x LSN (bras A uniquement)
16. Traitement non initié dans les 6 semaines suivant la première biopsie ou chirurgie du glioblastome
17. Inscription préalable à cette étude

Critères d'exclusion Armes du groupe d'expansion C :

1. Incapacité à comprendre et à collaborer tout au long de l'étude ou incapacité ou refus de se conformer aux exigences de l'étude
2. Participation à toute étude de recherche clinique avec administration d'un médicament expérimental ou d'une thérapie dans les 30 jours suivant la visite de dépistage ou la période d'observation des études concurrentes
3. Contre-indication ou hypersensibilité connue aux produits de contraste IRM pegol olaptés ou polyéthylène glycol ou pembrolizumab (≥ Grade 3)
4. Biopsie uniquement de GBM avec moins de 20 % de tumeur retirée
5. Présence d'une maladie extracrânienne métastatique ou leptoméningée
6. Hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) à d'autres anticorps monoclonaux
7. Recevoir un traitement immunosuppresseur
8. Traitement antérieur ou en cours avec un agent anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PDL2
9. Radiothérapie hypofractionnée programmée
10. Traitement cytostatique (chimiothérapie) au cours des 5 dernières années
11. Antécédents d'autres cancers ou tumeurs malignes secondaires actuellement actives (à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre cancer dont le patient était indemne depuis ≥ 5 ans)

12. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou non contrôlée, y compris

    • Infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois
    • Angine de poitrine incontrôlée
    • Insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de la New York Heart Association ≥ 2)
    • Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté
    • Allongement QTc sur un électrocardiogramme avant l'entrée (> 470 ms)
    • Hypertension non contrôlée (pression artérielle ≥ 160/95 mmHg)
    • Rythme cardiaque
    • Antécédents d'arythmies ventriculaires de tout type cliniquement significatif (comme la tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire ou les torsades de pointes)
    • Accident vasculaire cérébral
13. Radiothérapie antérieure à la tête
14. Preuve d'hémorragie intracrânienne/intra-tumorale aiguë
15. Tout autre traitement expérimental antérieur ou concomitant du glioblastome
16. Placement de wafer Gliadel®, de graines ou de nanoparticules ferromagnétiques
17. Grossesse ou allaitement
18. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une maladie hépatique chronique (par exemple, une cirrhose, une hépatite), un diabète sucré ou des sujets présentant l'un des éléments suivants : glycémie à jeun (FBG défini comme un jeûne d'au moins 8 heures) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) ou HbA1c ≥ 8 %, maladie rénale chronique, pancréatite, maladie pulmonaire chronique, maladies auto-immunes ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Les patients doivent être exempts de toute maladie cliniquement pertinente (autre que le gliome) qui, de l'avis de l'investigateur traitant, interférerait avec la conduite de l'étude ou les évaluations de l'étude.
19. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
20. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'elles restent stables
21. Antécédents connus d'infection par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C
22. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs)
23. Antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle
24. Diagnostic d'immunodéficience ou traitement stéroïdien systémique chronique (excédant 10 mg par jour de prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur
25. Dose élevée de corticostéroïdes (> 4 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent pendant au moins 3 jours consécutifs) dans les deux semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
26. Traitement non initié dans les 6 semaines suivant la première biopsie ou chirurgie du glioblastome
27. Inscription préalable à cette étude