Tratamiento de glioblastoma con irradiación y pegol olaptesado (NOX-A12) en pacientes MGMT no metilados (GLORIA)

Criterios de inclusión Cohortes de escalada de dosis:

1. Consentimiento informado por escrito
2. Edad ≥18 años
3. Acuerdo del paciente para el diagnóstico y el estudio científico del tejido de glioblastoma obtenido durante la cirugía o biopsia anterior
4. El paciente acepta la implantación del puerto subcutáneo
5. Glioblastoma supratentorial de grado IV de la OMS, confirmado histológicamente y de nuevo diagnóstico
6. Estado posterior a la biopsia o resección incompleta
7. Estado del promotor de MGMT no metilado
8. Puntuación máxima del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 2
9. Esperanza de vida mínima estimada 3 meses
10. Dosis estable o decreciente de corticoides durante la semana previa a la inclusión

11. Los siguientes parámetros de laboratorio deben estar dentro de los rangos especificados:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
    • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o tasa de filtración glomerular ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALT (alanina transaminasa) ≤ 3 x LSN
    • AST (aspartato transaminasa) ≤ 3 x LSN
12. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 21 días anteriores a la inscripción y aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de falla inferior al 1% por año cuando se usa de manera constante y correcta, como implantes anticonceptivos, anillos vaginales, esterilización o abstinencia sexual)" durante y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco (se pueden realizar pruebas de embarazo más frecuentes si así lo exigen las reglamentaciones locales)
13. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante los 3 meses siguientes a la última dosis si son sexualmente activos con FCBP

Grupo de expansión de criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito
2. Edad ≥ 18 años
3. Acuerdo del paciente para el diagnóstico y el estudio científico del tejido de glioblastoma obtenido durante la cirugía o biopsia anterior (p. ej., análisis del promotor de MGMT, marcadores citogenéticos como mutaciones en IDH-1, etc.)
4. El paciente acepta la implantación del puerto subcutáneo
5. Glioblastoma supratentorial de grado IV de la OMS, confirmado histológicamente y de nuevo diagnóstico
6. a) Estado posterior a la biopsia o incompleto (tumor residual detectable según la resonancia magnética posoperatoria con contraste potenciada en T1) o resección completa (Brazo A) O b) Estado posterior a la resección completa (Brazo B) O c) Estado posterior a la resección completa o incompleta resección (tumor realzado circunscrito ≤ 5,0 cm de diámetro mayor según la resonancia magnética posoperatoria potenciada en T1 y con contraste) (Brazo C)
7. Estado del promotor de MGMT no metilado
8. Puntuación máxima del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 2
9. Esperanza de vida mínima estimada 3 meses
10. Dosis estable o decreciente de corticoides durante la semana previa a la inclusión

11. Los siguientes parámetros de laboratorio deben estar dentro de los rangos especificados:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
    • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o tasa de filtración glomerular ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALT (alanina transaminasa) ≤ 3 x LSN
    • AST (aspartato transaminasa) ≤ 3 x LSN
12. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 21 días anteriores a la inscripción y aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de falla inferior al 1% por año cuando se usa de manera constante y correcta, como implantes anticonceptivos, anillos vaginales, esterilización o abstinencia sexual) durante y durante 3 meses (grupo A de 6 meses, grupo C de 4 meses) después de la última dosis del fármaco (se pueden realizar pruebas de embarazo más frecuentes si así lo exigen las reglamentaciones locales)
13. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante 3 meses (6 meses Grupo A, 4 meses Grupo C) después de la última dosis si son sexualmente activos con FCBP

Criterios de exclusión Cohortes de escalada de dosis:

1. Incapacidad para comprender y colaborar durante el estudio o incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos del estudio
2. Participación en cualquier estudio de investigación clínica con administración de un fármaco o terapia en investigación dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección o al período de observación de los estudios competitivos
3. Contraindicación o hipersensibilidad conocida a los agentes de contraste de resonancia magnética, pegol olaptesado o polietilenglicol
4. Terapia citostática (quimioterapia) en los últimos 5 años
5. Antecedentes de otros cánceres (excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del que el paciente estuvo libre de enfermedad durante ≥ 5 años)
6. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o no controlada
7. Radioterapia previa en la cabeza
8. Cualquier otro tratamiento previo o concomitante de glioblastoma experimental
9. Colocación de oblea, semillas o nanopartículas ferromagnéticas de Gliadel®
10. Embarazo o lactancia
11. enfermedad intercurrente no controlada; los pacientes deben estar libres de cualquier enfermedad clínicamente relevante (que no sea glioma) que, en opinión del investigador tratante, interfiera con la realización del estudio o las evaluaciones del estudio
12. Tratamiento no iniciado dentro de las 6 semanas posteriores a la primera biopsia o cirugía de glioblastoma
13. Inscripción previa en este estudio

Criterios de Exclusión Grupo de Expansión Brazos A y B:

1. Incapacidad para comprender y colaborar durante el estudio o incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos del estudio
2. Participación en cualquier estudio de investigación clínica con administración de un fármaco o terapia en investigación dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección o al período de observación de los estudios competitivos
3. Contraindicación o hipersensibilidad conocida a los agentes de contraste de MRI, bevacizumab (solo brazo A), olaptesed pegol o polietilenglicol
4. Radioterapia hipofraccionada planificada
5. Terapia citostática (quimioterapia) en los últimos 5 años
6. Antecedentes de otros cánceres (excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del que el paciente estuvo libre de enfermedad durante ≥ 5 años)
7. Neoplasia maligna secundaria que actualmente está activa

8. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o no controlada, incluyendo

   • Infarto de miocardio en los últimos 12 meses
   • angina no controlada
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association de ≥2)
   • Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado
   • Prolongación del intervalo QTc en un electrocardiograma antes de la entrada (>470 ms)
   • Hipertensión no controlada (presión arterial ≥ 160/95 mmHg)
   • Ritmo cardiaco
   • Antecedentes de arritmias ventriculares de cualquier tipo clínicamente significativo (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
   • Accidente cerebrovascular
9. Radioterapia previa en la cabeza
10. Cualquier otro tratamiento previo o concomitante de glioblastoma experimental
11. Colocación de oblea, semillas o nanopartículas ferromagnéticas de Gliadel®
12. Pacientes con antecedentes de trombosis arterial o venosa (o cualquier otra enfermedad) que requieran toma permanente de anticoagulantes (solo brazo A)
13. Embarazo o lactancia
14. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad hepática crónica (p. ej., cirrosis, hepatitis), diabetes mellitus o sujetos con cualquiera de los siguientes: glucosa en sangre en ayunas (FBG definida como ayuno durante al menos 8 horas) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) o HbA1c ≥ 8 %, enfermedad renal crónica, pancreatitis, enfermedad pulmonar crónica, enfermedades autoinmunes o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Los pacientes deben estar libres de cualquier enfermedad clínicamente relevante (que no sea glioma) que, en opinión del investigador tratante, interfiera con la realización del estudio o las evaluaciones del estudio.
15. Prolongación de factores de coagulación ≥ 2,5 x ULN (solo brazo A)
16. Tratamiento no iniciado dentro de las 6 semanas posteriores a la primera biopsia o cirugía de glioblastoma
17. Inscripción previa en este estudio

Criterios de exclusión Grupo de expansión Armas C:

1. Incapacidad para comprender y colaborar durante el estudio o incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos del estudio
2. Participación en cualquier estudio de investigación clínica con administración de un fármaco o terapia en investigación dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección o al período de observación de los estudios competitivos
3. Contraindicación o hipersensibilidad conocida a los agentes de contraste de RM olaptesed pegol o polietilenglicol o pembrolizumab (≥ Grado 3)
4. Solo biopsia de GBM con menos del 20 % del tumor extirpado
5. Presencia de enfermedad metastásica extracraneal o leptomeníngea
6. Hipersensibilidad grave (≥ Grado 3) a otros anticuerpos monoclonales
7. Recibir terapia inmunosupresora
8. Tratamiento anterior o actual con un agente anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PDL2
9. Radioterapia hipofraccionada planificada
10. Terapia citostática (quimioterapia) en los últimos 5 años
11. Antecedentes de otros cánceres o malignidad secundaria actualmente activa (excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del cual el paciente estuvo libre de enfermedad durante ≥ 5 años)

12. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o no controlada, incluyendo

    • Infarto de miocardio en los últimos 12 meses
    • angina no controlada
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association de ≥2)
    • Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado
    • Prolongación del intervalo QTc en un electrocardiograma antes de la entrada (>470 ms)
    • Hipertensión no controlada (presión arterial ≥ 160/95 mmHg)
    • Ritmo cardiaco
    • Antecedentes de arritmias ventriculares de cualquier tipo clínicamente significativo (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
    • Accidente cerebrovascular
13. Radioterapia previa en la cabeza
14. Evidencia de hemorragia intracraneal/intratumoral aguda
15. Cualquier otro tratamiento previo o concomitante de glioblastoma experimental
16. Colocación de oblea, semillas o nanopartículas ferromagnéticas de Gliadel®
17. Embarazo o lactancia
18. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad hepática crónica (p. ej., cirrosis, hepatitis), diabetes mellitus o sujetos con cualquiera de los siguientes: glucosa en sangre en ayunas (FBG definida como ayuno durante al menos 8 horas) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L), o HbA1c ≥ 8 %, enfermedad renal crónica, pancreatitis, enfermedad pulmonar crónica, enfermedades autoinmunes o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Los pacientes deben estar libres de cualquier enfermedad clínicamente relevante (que no sea glioma) que, en opinión del investigador tratante, interfiera con la realización del estudio o las evaluaciones del estudio.
19. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Pueden participar metástasis cerebrales previamente tratadas siempre que se mantengan estables
21. Antecedentes conocidos de infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C
22. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores)
23. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
24. Diagnóstico de inmunodeficiencia o tratamiento crónico con esteroides sistémicos (más de 10 mg diarios de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor
25. Alta dosis de corticosteroides (> 4 mg/día de dexametasona o equivalente durante al menos 3 días consecutivos) dentro de las dos semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
26. Tratamiento no iniciado dentro de las 6 semanas posteriores a la primera biopsia o cirugía de glioblastoma
27. Inscripción previa en este estudio