Glioblastooman hoito säteilytyksellä ja olaptesoidulla pegolilla (NOX-A12) metyloitumattomilla MGMT-potilailla (GLORIA)

Sisällyttämiskriteerien annoksen eskaloinnin kohortit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus
2. Ikä ≥18 vuotta
3. Potilaan suostumus edellisen leikkauksen tai biopsian aikana saadun glioblastoomakudoksen diagnostiseen ja tieteelliseen käsittelyyn
4. Potilas hyväksyy ihonalaisen portin implantoinnin
5. Äskettäin diagnosoitu, histologisesti vahvistettu, supratentoriaalinen WHO-luokan IV glioblastooma
6. Tila biopsian tai epätäydellisen resektion jälkeen
7. Metyloitumaton MGMT-promoottorin tila
8. Itäisen onkologian yhteistyöryhmän (ECOG) enimmäispistemäärä 2
9. Arvioitu vähimmäiselinajanodote 3 kuukautta
10. Vakaa tai laskeva kortikosteroidiannos sisällyttämistä edeltävän viikon aikana

11. Seuraavien laboratorioparametrien tulee olla määritellyillä alueilla:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
    • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai glomerulussuodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALT (alaniinitransaminaasi) ≤ 3 x ULN
    • AST (aspartaattitransaminaasi) ≤ 3 x ULN
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 21 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti alle 1 % vuodessa, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten ehkäisyimplantteja, emätinrenkaat, sterilisaatio tai seksuaalinen pidättyvyys)" viimeisen lääkeannoksen aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen (raskaustestejä voidaan tehdä useammin, jos paikallisten määräysten mukaan vaaditaan)
13. Miespotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia FCBP:n kanssa

Sisällyttämiskriteerien laajennusryhmä:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus
2. Ikä ≥ 18 vuotta
3. Potilaan suostumus edellisen leikkauksen tai biopsian aikana saadun glioblastoomakudoksen diagnostiseen ja tieteelliseen käsittelyyn (esim. MGMT-promoottorianalyysi, sytogeneettiset markkerit, kuten IDH-1-mutaatiot jne.)
4. Potilas hyväksyy ihonalaisen portin implantoinnin
5. Äskettäin diagnosoitu, histologisesti vahvistettu, supratentoriaalinen WHO-luokan IV glioblastooma
6. a) Biopsian jälkeinen tila tai epätäydellinen (havaittavissa oleva jäännöskasvain leikkauksen jälkeisen T1-painotetun, kontrastitehosteisen MRI-kuvauksen mukaan) tai täydellinen resektio (käsivarsi A) TAI b) tila täydellisen resektion jälkeinen (käsi B) TAI c) tila täydellisen tai keskeneräisen resektio (rajoitettu tehostunut kasvain, jonka halkaisija on suurin ≤ 5,0 cm leikkauksen jälkeisen T1-painotetun, kontrastitehosteisen MRI-kuvauksen mukaan) (käsivarsi C)
7. Metyloitumaton MGMT-promoottorin tila
8. Itäisen onkologian yhteistyöryhmän (ECOG) enimmäispistemäärä 2
9. Arvioitu vähimmäiselinajanodote 3 kuukautta
10. Vakaa tai laskeva kortikosteroidiannos sisällyttämistä edeltävän viikon aikana

11. Seuraavien laboratorioparametrien tulee olla määritellyillä alueilla:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
    • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai glomerulussuodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALT (alaniinitransaminaasi) ≤ 3 x ULN
    • AST (aspartaattitransaminaasi) ≤ 3 x ULN
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 21 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista, ja heidän tulee suostua käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti alle 1 % vuodessa, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten ehkäisyimplantteja, emättimen renkaat, sterilointi tai seksuaalinen pidättyvyys) viimeisen lääkeannoksen aikana ja 3 kuukauden ajan (6 kuukautta käsivarsi A, 4 kuukautta käsivarsi C) viimeisen lääkeannoksen jälkeen (raskaustestejä voidaan tehdä useammin, jos paikallisten määräysten mukaan vaaditaan)
13. Miespotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan (6 kuukautta ryhmä A, 4 kuukautta ryhmä C) viimeisen annoksen jälkeen, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia FCBP:n kanssa

Poissulkemiskriteerien annoksen eskaloinnin kohortit:

1. Kyvyttömyys ymmärtää ja tehdä yhteistyötä koko tutkimuksen ajan tai kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa tutkimuksen vaatimuksia
2. Osallistuminen mihin tahansa kliiniseen tutkimustutkimukseen, jossa annetaan tutkimuslääkettä tai -hoitoa 30 päivän sisällä seulontakäynnistä tai kilpailevien tutkimusten tarkkailujaksosta
3. Vasta-aihe tai tunnettu yliherkkyys MRI-varjoaineille, olaptesoidulle pegolille tai polyetyleeniglykolille
4. Sytostaattihoito (kemoterapia) viimeisen 5 vuoden aikana
5. Aiemmin muita syöpiä (paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä tai muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa ≥ 5 vuotta)
6. Kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus
7. Aiempi sädehoito päähän
8. Kaikki muut aiemmat tai samanaikaiset kokeelliset glioblastoomahoidot
9. Gliadel®-kiekon, siementen tai ferromagneettisten nanohiukkasten sijoittaminen
10. Raskaus tai imetys
11. Hallitsematon väliaikainen sairaus; potilailla ei saa olla kliinisesti merkityksellisiä sairauksia (muuta kuin gliooma), jotka hoitavan tutkijan mielestä häiritsevät tutkimuksen suorittamista tai tutkimusarviointeja
12. Hoitoa ei aloitettu 6 viikon kuluessa ensimmäisestä koepalasta tai glioblastooman leikkauksesta
13. Ennakkoilmoittautuminen tähän tutkimukseen

Poissulkemiskriteerien laajennusryhmän käsivarret A ja B:

1. Kyvyttömyys ymmärtää ja tehdä yhteistyötä koko tutkimuksen ajan tai kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa tutkimuksen vaatimuksia
2. Osallistuminen mihin tahansa kliiniseen tutkimustutkimukseen, jossa annetaan tutkimuslääkettä tai -hoitoa 30 päivän sisällä seulontakäynnistä tai kilpailevien tutkimusten tarkkailujaksosta
3. Vasta-aihe tai tunnettu yliherkkyys MRI-varjoaineille, bevasitsumabille (vain A-ryhmä), olaptesoidulle pegolille tai polyetyleeniglykolille
4. Suunniteltu hypofraktioitu sädehoito
5. Sytostaattihoito (kemoterapia) viimeisen 5 vuoden aikana
6. Aiemmin muita syöpiä (paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä tai muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa ≥ 5 vuotta)
7. Toissijainen maligniteetti, joka on tällä hetkellä aktiivinen

8. Kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien

   • Sydäninfarkti edellisten 12 kuukauden aikana
   • Hallitsematon angina
   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus ≥2)
   • Diagnosoitu tai epäilty synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä
   • QTc-ajan pidentyminen elektrokardiogrammissa ennen sisääntuloa (> 470 ms)
   • Hallitsematon verenpainetauti (verenpaine ≥ 160/95 mmHg)
   • Syke
   • Aiemmin minkä tahansa kliinisesti merkittävän kammiorytmihäiriön tyyppi (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades de pointes)
   • Aivoverenkiertohäiriö
9. Aiempi sädehoito päähän
10. Kaikki muut aiemmat tai samanaikaiset kokeelliset glioblastoomahoidot
11. Gliadel®-kiekon, siementen tai ferromagneettisten nanohiukkasten sijoittaminen
12. Potilaat, joilla on ollut valtimo- tai laskimotromboosi (tai mikä tahansa muu sairaus), joka vaatii jatkuvaa antikoagulanttien saantia (vain A-ryhmä)
13. Raskaus tai imetys
14. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, krooninen maksasairaus (esim. kirroosi, hepatiitti), diabetes mellitus tai henkilöt, joilla on jompikumpi seuraavista: paastoverensokeri (FBG määritellään vähintään 8 tunnin paastoksi) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) tai HbA1c ≥ 8%, krooninen munuaissairaus, haimatulehdus, krooninen keuhkosairaus, autoimmuunisairaudet tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. Potilailla ei saa olla kliinisesti merkityksellisiä sairauksia (muita kuin glioomaa), jotka hoitavan tutkijan mielestä häiritsevät tutkimuksen suorittamista tai tutkimusarviointeja
15. Hyytymistekijöiden pidentyminen ≥ 2,5 x ULN (vain käsi A)
16. Hoitoa ei aloitettu 6 viikon kuluessa ensimmäisestä koepalasta tai glioblastooman leikkauksesta
17. Ennakkoilmoittautuminen tähän tutkimukseen

Poissulkemiskriteerien laajennusryhmän käsivarret C:

1. Kyvyttömyys ymmärtää ja tehdä yhteistyötä koko tutkimuksen ajan tai kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa tutkimuksen vaatimuksia
2. Osallistuminen mihin tahansa kliiniseen tutkimustutkimukseen, jossa annetaan tutkimuslääkettä tai -hoitoa 30 päivän sisällä seulontakäynnistä tai kilpailevien tutkimusten tarkkailujaksosta
3. Vasta-aihe tai tunnettu yliherkkyys MRI-varjoaineille, olaptesed pegolille tai polyetyleeniglykolille tai pembrolitsumabille (≥ aste 3)
4. Vain GBM:n biopsia, josta on poistettu alle 20 % kasvaimesta
5. Ekstrakraniaalinen metastaattinen tai leptomeningeaalinen sairaus
6. Vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) muille monoklonaalisille vasta-aineille
7. Immunosuppressiivisen hoidon saaminen
8. Aiempi tai nykyinen hoito anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PDL2-aineella
9. Suunniteltu hypofraktioitu sädehoito
10. Sytostaattihoito (kemoterapia) viimeisen 5 vuoden aikana
11. Aiemmin muita syöpiä tai sekundaarista maligniteettia, joka on tällä hetkellä aktiivinen (paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä tai muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa ≥ 5 vuotta)

12. Kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien

    • Sydäninfarkti edellisten 12 kuukauden aikana
    • Hallitsematon angina
    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus ≥2)
    • Diagnosoitu tai epäilty synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä
    • QTc-ajan pidentyminen elektrokardiogrammissa ennen sisääntuloa (> 470 ms)
    • Hallitsematon verenpainetauti (verenpaine ≥ 160/95 mmHg)
    • Syke
    • Aiemmin minkä tahansa kliinisesti merkittävän kammiorytmihäiriön tyyppi (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades de pointes)
    • Aivoverenkiertohäiriö
13. Aiempi sädehoito päähän
14. Todisteet akuutista kallonsisäisestä / kasvaimensisäisestä verenvuodosta
15. Kaikki muut aiemmat tai samanaikaiset kokeelliset glioblastoomahoidot
16. Gliadel®-kiekon, siementen tai ferromagneettisten nanohiukkasten sijoittaminen
17. Raskaus tai imetys
18. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, krooninen maksasairaus (esim. kirroosi, hepatiitti), diabetes mellitus tai henkilöt, joilla on jompikumpi seuraavista: paastoverensokeri (FBG määritellään vähintään 8 tunnin paastoksi) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) tai HbA1c ≥ 8 %, krooninen munuaissairaus, haimatulehdus, krooninen keuhkosairaus, autoimmuunisairaudet tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. Potilailla ei saa olla kliinisesti merkityksellisiä sairauksia (muita kuin glioomaa), jotka hoitavan tutkijan mielestä häiritsevät tutkimuksen suorittamista tai tutkimusarviointeja.
19. Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
20. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Aiemmin hoidetut aivometastaasit voivat osallistua, jos ne pysyvät vakaina
21. Tunnettu HIV-infektio, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio
22. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä)
23. Aiempi (ei-tarttuva) keuhkosairaus / interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus / interstitiaalinen keuhkosairaus
24. immuunikatodiagnoosi tai kroonista systeemistä steroidihoitoa (yli 10 mg prednisonia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa
25. Suuri annos kortikosteroideja (> 4 mg/vrk deksametasonia tai vastaavaa vähintään 3 peräkkäisenä päivänä) kahden viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta
26. Hoitoa ei aloitettu 6 viikon kuluessa ensimmäisestä koepalasta tai glioblastooman leikkauksesta
27. Ennakkoilmoittautuminen tähän tutkimukseen