Leczenie glejaka za pomocą naświetlania i olaptesedu Pegol (NOX-A12) u pacjentów niemetylowanych MGMT (GLORIA)

Kryteria włączenia Kohorty eskalacji dawki:

1. Pisemna świadoma zgoda
2. Wiek ≥18 lat
3. Zgoda pacjenta na diagnostykę i opracowanie naukowe tkanki glejaka pobranej podczas poprzedzającej operacji lub biopsji
4. Pacjent wyraża zgodę na podskórne wszczepienie portu
5. Nowo rozpoznany, potwierdzony histologicznie, nadnamiotowy glejak wielopostaciowy IV stopnia wg WHO
6. Stan po biopsji lub niepełnej resekcji
7. Status niemetylowanego promotora MGMT
8. Maksymalny wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Szacowana minimalna oczekiwana długość życia 3 miesiące
10. Stabilna lub zmniejszająca się dawka kortykosteroidów w ciągu tygodnia przed włączeniem

11. Następujące parametry laboratoryjne powinny mieścić się w określonych zakresach:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
    • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • AlAT (transaminaza alaninowa) ≤ 3 x GGN
    • AspAT (transaminaza asparaginianowa) ≤ 3 x GGN
12. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania i wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie, jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo, takiej jak implanty antykoncepcyjne, pierścienie dopochwowe, sterylizacja lub abstynencja seksualna)” w trakcie i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku (można przeprowadzać testy ciążowe częściej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy)
13. Pacjenci płci męskiej muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki, jeśli są aktywni seksualnie i stosują FCBP

Grupa rozszerzająca kryteria włączenia:

1. Pisemna świadoma zgoda
2. Wiek ≥ 18 lat
3. Zgoda pacjenta na diagnostykę i opracowanie naukowe tkanki glejaka pobranej podczas poprzedzającej operacji lub biopsji (np. analiza promotora MGMT, markery cytogenetyczne, takie jak mutacje IDH-1 itp.)
4. Pacjent wyraża zgodę na podskórne wszczepienie portu
5. Nowo rozpoznany, potwierdzony histologicznie, nadnamiotowy glejak wielopostaciowy IV stopnia wg WHO
6. a) Stan po biopsji lub niekompletny (wykrywalny resztkowy guz na podstawie pooperacyjnego badania MRI z kontrastem T1-zależnym) lub całkowita resekcja (ramię A) LUB b) Stan po całkowitej resekcji (ramię B) LUB c) Stan po całkowitym lub niekompletnym resekcja (określony, wzmacniający się guz ≤ 5,0 cm w największej średnicy zgodnie z pooperacyjnym obrazem T1-zależnym z rezonansem magnetycznym ze wzmocnieniem kontrastowym) (Ramię C)
7. Status niemetylowanego promotora MGMT
8. Maksymalny wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Szacowana minimalna oczekiwana długość życia 3 miesiące
10. Stabilna lub zmniejszająca się dawka kortykosteroidów w ciągu tygodnia przed włączeniem

11. Następujące parametry laboratoryjne powinny mieścić się w określonych zakresach:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
    • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • AlAT (transaminaza alaninowa) ≤ 3 x GGN
    • AspAT (transaminaza asparaginianowa) ≤ 3 x GGN
12. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania i wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie, jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo, takiej jak implanty antykoncepcyjne, pierścienie dopochwowe, sterylizacja lub abstynencja seksualna) w trakcie i przez 3 miesiące (6 miesięcy Ramię A, 4 miesiące Ramię C) po ostatniej dawce leku (testy ciążowe mogą być wykonywane częściej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy)
13. Pacjenci płci męskiej muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące (6 miesięcy Grupa A, 4 miesiące Grupa C) po przyjęciu ostatniej dawki, jeśli są aktywni seksualnie z FCBP

Kryteria wykluczenia Kohorty eskalacji dawki:

1. Niezdolność do zrozumienia i współpracy w trakcie badania lub niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących badania
2. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym z podaniem badanego leku lub terapii w ciągu 30 dni od wizyty przesiewowej lub okresu obserwacji badań konkurencyjnych
3. Przeciwwskazania lub znana nadwrażliwość na środki kontrastowe MRI, olaptesed pegol lub glikol polietylenowy
4. Terapia cytostatyczna (chemioterapia) w ciągu ostatnich 5 lat
5. Historia innych nowotworów (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego raka, po którym pacjentka nie chorowała przez ≥ 5 lat)
6. Klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba układu krążenia
7. Wcześniejsza radioterapia głowy
8. Wszelkie inne wcześniejsze lub towarzyszące eksperymentalne metody leczenia glejaka wielopostaciowego
9. Umieszczanie płytek Gliadel®, nasion lub nanocząstek ferromagnetycznych
10. Ciąża lub laktacja
11. Niekontrolowana współistniejąca choroba; pacjenci muszą być wolni od jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby (innej niż glejak), która w opinii prowadzącego badanie mogłaby zakłócić przebieg badania lub ocenę badania
12. Leczenie nierozpoczęte w ciągu 6 tygodni po pierwszej biopsji lub operacji glejaka wielopostaciowego
13. Wcześniejsza rejestracja do tego badania

Rozszerzenie kryteriów wykluczenia Ramiona grupy A i B:

1. Niezdolność do zrozumienia i współpracy w trakcie badania lub niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących badania
2. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym z podaniem badanego leku lub terapii w ciągu 30 dni od wizyty przesiewowej lub okresu obserwacji badań konkurencyjnych
3. Przeciwwskazanie lub znana nadwrażliwość na środki kontrastowe MRI, bewacyzumab (tylko ramię A), olaptesed pegol lub glikol polietylenowy
4. Planowana radioterapia hipofrakcjonowana
5. Terapia cytostatyczna (chemioterapia) w ciągu ostatnich 5 lat
6. Historia innych nowotworów (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego raka, po którym pacjentka nie chorowała przez ≥ 5 lat)
7. Wtórny nowotwór, który jest obecnie aktywny

8. Klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba układu krążenia, w tym

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy
   • Niekontrolowana angina
   • Zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa New York Heart Association ≥2)
   • Rozpoznany lub podejrzewany wrodzony zespół długiego QT
   • Wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie przed wejściem (>470 ms)
   • Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi ≥ 160/95 mmHg)
   • Tętno
   • Historia komorowych zaburzeń rytmu dowolnego istotnego klinicznie typu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
   • Incydent naczyniowo-mózgowy
9. Wcześniejsza radioterapia głowy
10. Wszelkie inne wcześniejsze lub towarzyszące eksperymentalne metody leczenia glejaka wielopostaciowego
11. Umieszczanie płytek Gliadel®, nasion lub nanocząstek ferromagnetycznych
12. Pacjenci z zakrzepicą tętniczą lub żylną (lub jakąkolwiek inną chorobą) w wywiadzie wymagający stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych (tylko Grupa A)
13. Ciąża lub laktacja
14. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, przewlekła choroba wątroby (np. marskość wątroby, zapalenie wątroby), cukrzyca lub osoby z jednym z poniższych: stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG zdefiniowane jako post przez co najmniej 8 godzin) ≥ 200 mg/dl (7,0 mmol/l) lub HbA1c ≥ 8%, przewlekła choroba nerek, zapalenie trzustki, przewlekła choroba płuc, choroby autoimmunologiczne lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Pacjenci muszą być wolni od jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby (innej niż glejak), która w opinii prowadzącego badanie mogłaby zakłócić prowadzenie badania lub ocenę badania
15. Wydłużenie czynników krzepnięcia ≥ 2,5 x GGN (tylko ramię A)
16. Leczenie nierozpoczęte w ciągu 6 tygodni po pierwszej biopsji lub operacji glejaka wielopostaciowego
17. Wcześniejsza rejestracja do tego badania

Rozszerzenie kryteriów wykluczenia Ramiona grupy C:

1. Niezdolność do zrozumienia i współpracy w trakcie badania lub niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących badania
2. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym z podaniem badanego leku lub terapii w ciągu 30 dni od wizyty przesiewowej lub okresu obserwacji badań konkurencyjnych
3. Przeciwwskazanie lub znana nadwrażliwość na środki kontrastowe MRI olaptesed pegol lub glikol polietylenowy lub pembrolizumab (stopień ≥ 3)
4. Tylko biopsja GBM z usuniętym mniej niż 20% guza
5. Obecność przerzutów pozaczaszkowych lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych
6. Ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3.) na inne przeciwciała monoklonalne
7. Otrzymywanie terapii immunosupresyjnej
8. Wcześniejsze lub obecne leczenie lekiem anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PDL2
9. Planowana radioterapia hipofrakcjonowana
10. Terapia cytostatyczna (chemioterapia) w ciągu ostatnich 5 lat
11. Historia innych nowotworów lub wtórnego nowotworu złośliwego, który jest obecnie aktywny (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego raka, od którego pacjentka nie chorowała przez ≥ 5 lat)

12. Klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba układu krążenia, w tym

    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy
    • Niekontrolowana angina
    • Zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa New York Heart Association ≥2)
    • Rozpoznany lub podejrzewany wrodzony zespół długiego QT
    • Wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie przed wejściem (>470 ms)
    • Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi ≥ 160/95 mmHg)
    • Tętno
    • Historia komorowych zaburzeń rytmu dowolnego istotnego klinicznie typu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
    • Incydent naczyniowo-mózgowy
13. Wcześniejsza radioterapia głowy
14. Dowody ostrego krwotoku wewnątrzczaszkowego / guza
15. Wszelkie inne wcześniejsze lub towarzyszące eksperymentalne metody leczenia glejaka wielopostaciowego
16. Umieszczanie płytek Gliadel®, nasion lub nanocząstek ferromagnetycznych
17. Ciąża lub laktacja
18. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, przewlekła choroba wątroby (np. marskość wątroby, zapalenie wątroby), cukrzyca lub osoby z jednym z poniższych: stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG zdefiniowane jako post przez co najmniej 8 godzin) ≥ 200 mg/dl (7,0 mmol/l) lub HbA1c ≥ 8%, przewlekła choroba nerek, zapalenie trzustki, przewlekła choroba płuc, choroby autoimmunologiczne lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Pacjenci muszą być wolni od jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby (innej niż glejak), która w opinii prowadzącego badanie mogłaby zakłócić prowadzenie badania lub ocenę badania.
19. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
20. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Wcześniej leczone przerzuty do mózgu mogą uczestniczyć, pod warunkiem, że pozostają stabilne
21. Znana historia zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C
22. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych)
23. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc / śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc / śródmiąższowa choroba płuc
24. rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekła steroidoterapia ogólnoustrojowa (przekraczająca 10 mg prednizonu na dobę) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego
25. Wysoka dawka kortykosteroidów (> 4 mg/dobę deksametazonu lub odpowiednik przez co najmniej 3 kolejne dni) w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
26. Leczenie nierozpoczęte w ciągu 6 tygodni po pierwszej biopsji lub operacji glejaka wielopostaciowego
27. Wcześniejsza rejestracja do tego badania