MGMT非メチル化患者における放射線照射およびOlaptesed Pegol（NOX-A12）による神経膠芽腫治療 (GLORIA)

包含基準 用量漸増コホート：

1. 書面によるインフォームドコンセント
2. 18歳以上
3. -以前の手術または生検中に得られた神経膠芽腫組織の診断的および科学的精密検査に対する患者の同意
4. 患者は皮下ポート移植に同意する
5. -新たに診断され、組織学的に確認された、テント上WHOグレードIVの神経膠芽腫
6. 生検または不完全切除後の状態
7. 非メチル化 MGMT プロモーターの状態
8. 最大東部共同腫瘍学グループ (ECOG) スコア 2
9. 推定最低余命 3ヶ月
10. -組み入れ前の1週間のコルチコステロイドの用量が安定または減少している

11. 次の検査パラメータは、指定された範囲内にある必要があります。

    • 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
    • クレアチニン ≤ 1.5 x ULN または糸球体濾過率 ≥ 60 mL/min/1.73m²
    • ALT (アラニントランスアミナーゼ) ≤ 3 x ULN
    • -AST（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）≤3 x ULN
12. -出産の可能性のある女性患者は、登録前の21日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、避妊の非常に効果的な方法を使用することに同意する必要があります（避妊インプラント、膣リング、滅菌、または性的禁欲）" 薬物の最後の投与中および最後の投与から3か月間（地域の規制により必要な場合は、より頻繁な妊娠検査が実施される場合があります）
13. -男性患者は、効果的なバリア避妊法を使用する必要があります 研究中およびFCBPで性的に活発な場合、最後の投与から3か月間

包含基準拡張グループ:

1. 書面によるインフォームドコンセント
2. 18歳以上
3. -先行する手術または生検中に得られた神経膠芽腫組織の診断的および科学的精密検査に対する患者の同意（例：MGMTプロモーター分析、IDH-1変異などの細胞遺伝学的マーカーなど）
4. 患者は皮下ポート移植に同意する
5. -新たに診断され、組織学的に確認された、テント上WHOグレードIVの神経膠芽腫
6. a）生検後の状態または不完全（術後のT1強調、造影MRIスキャンに従って検出可能な残存腫瘍）または完全切除（アームA）または b）完全切除後の状態（アームB）または c）完全または不完全なポストの状態切除 (術後の T1 強調、造影 MRI スキャンによると、最大直径が 5.0 cm 以下の外接増強腫瘍) (アーム C)
7. 非メチル化 MGMT プロモーターの状態
8. 最大東部共同腫瘍学グループ (ECOG) スコア 2
9. 推定最低余命 3ヶ月
10. -組み入れ前の1週間のコルチコステロイドの用量が安定または減少している

11. 次の検査パラメータは、指定された範囲内にある必要があります。

    • 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
    • クレアチニン ≤ 1.5 x ULN または糸球体濾過率 ≥ 60 mL/min/1.73m²
    • ALT (アラニントランスアミナーゼ) ≤ 3 x ULN
    • -AST（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）≤3 x ULN
12. -出産の可能性のある女性患者は、登録前の21日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、避妊の非常に効果的な方法を使用することに同意する必要があります（避妊インプラント、膣リング、不妊手術、または性的禁欲) 中および最後の薬物投与後 3 か月間 (アーム A で 6 か月、アーム C で 4 か月) (地域の規制により必要に応じて、より頻繁な妊娠検査が実施される場合があります)
13. -男性患者は、効果的なバリア避妊法を使用する必要があります 研究中および3か月間（アームAの6か月、アームCの4か月） FCBPで性的に活発な場合は、最後の投与後

除外基準 用量漸増コホート：

1. 研究全体を通じて理解および協力することができない、または研究の要件を順守できない、または順守したくない
2. -スクリーニング訪問または競合する研究の観察期間から30日以内に治験薬または治療法を投与する臨床研究研究への参加
3. -MRI造影剤、オラプテスドペゴルまたはポリエチレングリコールに対する禁忌または既知の過敏症
4. -過去5年以内の細胞増殖抑制療法（化学療法）
5. -他のがんの病歴（適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、上皮内子宮頸がん、または患者が5年以上無病であった他のがんを除く）
6. 臨床的に重要な、または制御されていない心血管疾患
7. 頭部への以前の放射線療法
8. -他の以前または付随する実験的神経膠芽腫治療
9. Gliadel® ウエハー、シード、または強磁性ナノ粒子の配置
10. 妊娠または授乳
11. コントロールされていない併発疾患; -患者は、臨床的に関連する疾患（神経膠腫以外）にかかっていない必要があります。治療する治験責任医師の意見では、研究または研究評価の実施を妨げる
12. -最初の生検または神経膠芽腫の手術後6週間以内に治療が開始されなかった
13. この研究への事前登録

除外基準拡張グループ アーム A および B:

1. 研究全体を通じて理解および協力することができない、または研究の要件を順守できない、または順守したくない
2. -スクリーニング訪問または競合する研究の観察期間から30日以内に治験薬または治療法を投与する臨床研究研究への参加
3. -MRI造影剤に対する禁忌または既知の過敏症、ベバシズマブ（アームAのみ）オラプテスドペゴルまたはポリエチレングリコール
4. 計画された少分割放射線療法
5. -過去5年以内の細胞増殖抑制療法（化学療法）
6. -他のがんの病歴（適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、上皮内子宮頸がん、または患者が5年以上無病であった他のがんを除く）
7. 現在進行中の二次性悪性腫瘍

8. 以下を含む、臨床的に重要なまたは制御されていない心血管疾患

   • -過去12か月の心筋梗塞
   • コントロールされていない狭心症
   • うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会の機能分類が2以上）
   • -先天性QT延長症候群の診断または疑い
   • 開始前の心電図での QTc 延長 (>470 ms)
   • コントロール不良の高血圧（血圧≧160/95mmHg）
   • 心拍数
   • -臨床的に重要なタイプの心室性不整脈の病歴（心室頻脈、心室細動、トルサードドポアントなど）
   • 脳血管障害
9. 頭部への以前の放射線療法
10. -他の以前または付随する実験的神経膠芽腫治療
11. Gliadel® ウエハー、シード、または強磁性ナノ粒子の配置
12. -抗凝固剤の永続的な摂取を必要とする動脈または静脈血栓症（またはその他の疾患）の病歴のある患者（アームAのみ）
13. 妊娠または授乳
14. -進行中または活動中の感染、慢性肝疾患（例：肝硬変、肝炎）、真性糖尿病、または次のいずれかの被験者を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：空腹時血糖（FBGは少なくとも8時間の絶食と定義される） ≥ 200 mg/dL (7.0 mmol/L)、または HbA1c ≥ 8%、慢性腎疾患、膵炎、慢性肺疾患、自己免疫疾患、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。 -患者は、臨床的に関連する疾患（神経膠腫以外）にかかっていない必要があります。治験責任医師の意見では、研究または研究評価の実施を妨げる
15. -凝固因子の延長≧2.5 x ULN（アームAのみ）
16. -最初の生検または神経膠芽腫の手術後6週間以内に治療が開始されなかった
17. この研究への事前登録

除外基準拡大群 Arms C:

1. 研究全体を通じて理解および協力することができない、または研究の要件を順守できない、または順守したくない
2. -スクリーニング訪問または競合する研究の観察期間から30日以内に治験薬または治療法を投与する臨床研究研究への参加
3. -MRI造影剤に対する禁忌または既知の過敏症 ペゴルまたはポリエチレングリコールまたはペンブロリズマブ（グレード3以上）
4. 切除された腫瘍が 20% 未満の GBM の生検のみ
5. 頭蓋外転移または軟髄膜疾患の存在
6. -他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏症（グレード3以上）
7. 免疫抑制療法を受けている
8. 抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、または抗PDL2剤による以前または現在の治療
9. 計画された少分割放射線療法
10. -過去5年以内の細胞増殖抑制療法（化学療法）
11. -現在活動している他のがんまたは二次悪性腫瘍の病歴（適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、 in situ 子宮頸がん、または患者が5年以上無病であった他のがんを除く）

12. 以下を含む、臨床的に重要なまたは制御されていない心血管疾患

    • -過去12か月の心筋梗塞
    • コントロールされていない狭心症
    • うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会の機能分類が2以上）
    • -先天性QT延長症候群の診断または疑い
    • 開始前の心電図での QTc 延長 (>470 ms)
    • コントロール不良の高血圧（血圧≧160/95mmHg）
    • 心拍数
    • -臨床的に重要なタイプの心室性不整脈の病歴（心室頻脈、心室細動、トルサードドポアントなど）
    • 脳血管障害
13. 頭部への以前の放射線療法
14. -急性頭蓋内/腫瘍内出血の証拠
15. -他の以前または付随する実験的神経膠芽腫治療
16. Gliadel® ウエハー、シード、または強磁性ナノ粒子の配置
17. 妊娠または授乳
18. -進行中または活動中の感染症、慢性肝疾患（例：肝硬変、肝炎など）、真性糖尿病、または次のいずれかの被験者を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：空腹時血糖（FBGは少なくとも8時間の絶食と定義される） ≥ 200 mg/dL (7.0 mmol/L)、または HbA1c ≥ 8%、慢性腎疾患、膵炎、慢性肺疾患、自己免疫疾患、または精神疾患/研究要件の順守を制限する社会的状況。 患者は、臨床的に関連する疾患（神経膠腫以外）にかかっていない必要があります。治験責任医師の意見では、研究の実施または研究の評価を妨げる可能性があります。
19. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。
20. -既知の活動性中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎。 以前に治療された脳転移は、これらが安定している場合に参加する可能性があります
21. -HIV感染、B型肝炎またはC型肝炎感染の既知の病歴
22. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）
23. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴または現在の肺炎/間質性肺疾患
24. -免疫不全の診断、または慢性全身ステロイド療法（プレドニゾンの毎日10 mgを超える）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている
25. -高用量のコルチコステロイド（> 4mg /日デキサメタゾンまたは同等物を少なくとも連続3日間） 治験薬の初回投与前の2週間以内
26. -最初の生検または神経膠芽腫の手術後6週間以内に治療が開始されなかった
27. この研究への事前登録