Лечение глиобластомы с помощью облучения и олаптезедпегола (NOX-A12) у неметилированных пациентов с MGMT (GLORIA)

Критерии включения Когорты повышения дозы:

1. Письменное информированное согласие
2. Возраст ≥18 лет
3. Согласие пациента на диагностическое и научное исследование ткани глиобластомы, полученной во время предшествующей операции или биопсии
4. Пациент согласен на подкожную имплантацию порта
5. Недавно диагностированная, гистологически подтвержденная супратенториальная глиобластома IV степени ВОЗ
6. Состояние после биопсии или неполной резекции
7. Статус неметилированного промотора MGMT
8. Максимальный балл Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2
9. Расчетная минимальная продолжительность жизни 3 месяца
10. Стабильная или снижающаяся доза кортикостероидов в течение недели до включения

11. Следующие лабораторные параметры должны находиться в пределах указанных диапазонов:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
    • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН или скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73 м²
    • АЛТ (аланинтрансаминаза) ≤ 3 x ВГН
    • АСТ (аспартатаминотрансфераза) ≤ 3 x ВГН
12. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 21 дня до регистрации и согласиться использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1% в год при постоянном и правильном использовании, например, противозачаточные имплантаты, вагинальные кольца, стерилизация или воздержание от половой жизни)" во время и в течение 3 месяцев после последней дозы препарата (можно проводить более частые тесты на беременность, если это требуется в соответствии с местным законодательством)
13. Пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы, если они ведут активную половую жизнь с FCBP.

Группа расширения критериев включения:

1. Письменное информированное согласие
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Согласие пациента на диагностическое и научное исследование ткани глиобластомы, полученной во время предшествующей операции или биопсии (например, анализ промотора MGMT, цитогенетических маркеров, таких как мутации IDH-1 и т. д.)
4. Пациент согласен на подкожную имплантацию порта
5. Недавно диагностированная, гистологически подтвержденная супратенториальная глиобластома IV степени ВОЗ
6. a) Состояние после биопсии или неполное (выявляемая остаточная опухоль согласно послеоперационному Т1-взвешенному МРТ с контрастным усилением) или полная резекция (Группа A) ИЛИ b) Состояние после полной резекции (Группа B) ИЛИ c) Состояние после полной или неполной резекция (очерченная контрастная опухоль ≤ 5,0 см в наибольшем диаметре по данным послеоперационной Т1-взвешенной МРТ с контрастным усилением) (Группа C)
7. Статус неметилированного промотора MGMT
8. Максимальный балл Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2
9. Расчетная минимальная продолжительность жизни 3 месяца
10. Стабильная или снижающаяся доза кортикостероидов в течение недели до включения

11. Следующие лабораторные параметры должны находиться в пределах указанных диапазонов:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
    • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН или скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73 м²
    • АЛТ (аланинтрансаминаза) ≤ 3 x ВГН
    • АСТ (аспартатаминотрансфераза) ≤ 3 x ВГН
12. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 21 дня до регистрации и согласиться использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1% в год при постоянном и правильном использовании, например, противозачаточные имплантаты, вагинальные кольца, стерилизация или половое воздержание) в течение и в течение 3 месяцев (6 месяцев группа A, 4 месяца группа C) после последней дозы препарата (можно проводить более частые тесты на беременность, если это требуется в соответствии с местным законодательством)
13. Пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев (6 месяцев группа A, 4 месяца группа C) после последней дозы, если они ведут активную половую жизнь с FCBP.

Критерии исключения Когорты повышения дозы:

1. Неспособность понимать и сотрудничать на протяжении всего исследования или неспособность или нежелание соблюдать требования исследования
2. Участие в любом клиническом исследовании с введением исследуемого препарата или терапии в течение 30 дней после скринингового визита или периода наблюдения за конкурирующими исследованиями.
3. Противопоказания или известная гиперчувствительность к контрастным веществам для МРТ, олаптезиду, пеголу или полиэтиленгликолю.
4. Цитостатическая терапия (химиотерапия) в течение последних 5 лет
5. Другие виды рака в анамнезе (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого пациент не болел в течение ≥ 5 лет)
6. Клинически значимое или неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание
7. Предшествующая лучевая терапия головы
8. Любое другое предшествующее или сопутствующее экспериментальное лечение глиобластомы
9. Размещение пластин Gliadel®, семян или ферромагнитных наночастиц
10. Беременность или лактация
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание; пациенты не должны иметь каких-либо клинически значимых заболеваний (кроме глиомы), которые, по мнению лечащего исследователя, могут помешать проведению исследования или оценке исследования.
12. Лечение не начато в течение 6 недель после первой биопсии или операции по поводу глиобластомы.
13. Предварительная регистрация в этом исследовании

Критерии исключения, группа расширения, рукава A и B:

1. Неспособность понимать и сотрудничать на протяжении всего исследования или неспособность или нежелание соблюдать требования исследования
2. Участие в любом клиническом исследовании с введением исследуемого препарата или терапии в течение 30 дней после скринингового визита или периода наблюдения за конкурирующими исследованиями.
3. Противопоказания или известная гиперчувствительность к контрастным веществам для МРТ, бевацизумабу (только группа А), олаптезиду, пеголу или полиэтиленгликолю.
4. Планируемая гипофракционированная лучевая терапия
5. Цитостатическая терапия (химиотерапия) в течение последних 5 лет
6. Другие виды рака в анамнезе (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого пациент не болел в течение ≥ 5 лет)
7. Вторичное злокачественное новообразование, активное в настоящее время

8. Клинически значимое или неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе

   • Инфаркт миокарда в течение предшествующих 12 мес.
   • Неконтролируемая стенокардия
   • Застойная сердечная недостаточность (по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥2)
   • Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT
   • Удлинение интервала QTc на электрокардиограмме перед входом (>470 мс)
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление ≥ 160/95 мм рт.ст.)
   • Частота сердцебиения
   • Наличие в анамнезе желудочковых аритмий любого клинически значимого типа (например, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков или пируэтной тахикардии)
   • Нарушение мозгового кровообращения
9. Предшествующая лучевая терапия головы
10. Любое другое предшествующее или сопутствующее экспериментальное лечение глиобластомы
11. Размещение пластин Gliadel®, семян или ферромагнитных наночастиц
12. Пациенты с артериальным или венозным тромбозом (или любым другим заболеванием) в анамнезе, требующие постоянного приема антикоагулянтов (только группа А)
13. Беременность или лактация
14. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, хроническое заболевание печени (например, цирроз, гепатит), сахарный диабет или субъекты с одним из следующих признаков: уровень глюкозы в крови натощак (ВГН определяется как голодание в течение не менее 8 часов) ≥ 200 мг/дл (7,0 ммоль/л) или HbA1c ≥ 8%, хроническое заболевание почек, панкреатит, хроническое заболевание легких, аутоиммунные заболевания или психические заболевания/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований исследования. Пациенты не должны иметь каких-либо клинически значимых заболеваний (кроме глиомы), которые, по мнению лечащего врача, могут помешать проведению исследования или оценке исследования.
15. Пролонгация факторов свертывания крови ≥ 2,5 x ULN (только группа A)
16. Лечение не начато в течение 6 недель после первой биопсии или операции по поводу глиобластомы.
17. Предварительная регистрация в этом исследовании

Критерии исключения Группа расширения Arms C:

1. Неспособность понимать и сотрудничать на протяжении всего исследования или неспособность или нежелание соблюдать требования исследования
2. Участие в любом клиническом исследовании с введением исследуемого препарата или терапии в течение 30 дней после скринингового визита или периода наблюдения за конкурирующими исследованиями.
3. Противопоказания или известная гиперчувствительность к МРТ-контрастным веществам, олаптезу, пеголу, полиэтиленгликолю или пембролизумабу (≥ степени 3)
4. Только биопсия ГБМ с удалением менее 20% опухоли
5. Наличие экстракраниального метастатического или лептоменингеального заболевания
6. Тяжелая гиперчувствительность (≥ 3 степени) к другим моноклональным антителам
7. Получает иммуносупрессивную терапию
8. Предшествующее или текущее лечение препаратами против CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PDL2.
9. Планируемая гипофракционированная лучевая терапия
10. Цитостатическая терапия (химиотерапия) в течение последних 5 лет
11. Наличие в анамнезе других видов рака или вторичных злокачественных новообразований, которые в настоящее время активны (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого пациент не болел в течение ≥ 5 лет)

12. Клинически значимое или неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе

    • Инфаркт миокарда в течение предшествующих 12 мес.
    • Неконтролируемая стенокардия
    • Застойная сердечная недостаточность (по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥2)
    • Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT
    • Удлинение интервала QTc на электрокардиограмме перед входом (>470 мс)
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление ≥ 160/95 мм рт.ст.)
    • Частота сердцебиения
    • Наличие в анамнезе желудочковых аритмий любого клинически значимого типа (например, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков или пируэтной тахикардии)
    • Нарушение мозгового кровообращения
13. Предшествующая лучевая терапия головы
14. Признаки острого внутричерепного/внутриопухолевого кровоизлияния
15. Любое другое предшествующее или сопутствующее экспериментальное лечение глиобластомы
16. Размещение пластин Gliadel®, семян или ферромагнитных наночастиц
17. Беременность или лактация
18. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, хроническое заболевание печени (например, цирроз, гепатит), сахарный диабет или субъекты с одним из следующих признаков: уровень глюкозы в крови натощак (ВГН определяется как голодание в течение не менее 8 часов) ≥ 200 мг/дл (7,0 ммоль/л) или HbA1c ≥ 8%, хроническое заболевание почек, панкреатит, хроническое заболевание легких, аутоиммунные заболевания или психические заболевания/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований исследования. Пациенты не должны иметь каких-либо клинически значимых заболеваний (кроме глиомы), которые, по мнению лечащего исследователя, могут помешать проведению исследования или его оценке.
19. Получали живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
20. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Ранее леченные метастазы в головной мозг могут участвовать при условии, что они остаются стабильными.
21. Известный анамнез ВИЧ-инфекции, гепатита В или гепатита С.
22. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов)
23. В анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее назначения стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких
24. Диагноз иммунодефицита или длительная системная стероидная терапия (более 10 мг преднизолона в день) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии
25. Высокая доза кортикостероидов (> 4 мг/день дексаметазона или эквивалента в течение как минимум 3 дней подряд) в течение двух недель до первой дозы исследуемого препарата
26. Лечение не начато в течение 6 недель после первой биопсии или операции по поводу глиобластомы.
27. Предварительная регистрация в этом исследовании