Tomivosertibs sikkerhed, farmakodynamik, farmakokinetik og effektivitet kombineret med paclitaxel ved avanceret brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret Patient Informed Consent Form (PICF) opnået før enhver forsøgsspecifik screeningsprocedure.
2. Kvinder eller mænd i alderen ≥ 18 år på dagen for det skriftlige informerede samtykke.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet brystadenokarcinom, der enten er metastatisk (stadium IV af TNM-klassifikationen) eller lokalt tilbagevendende og ikke modtagelig for lokal kurativ behandling.
4. Kendte ER-, PgR- og HER2-statusser (bemærk: BC-undertypen ved indgang i forsøget vil blive bestemt af statusserne i de(n) seneste prøve(r) testet for ER, PgR og HER2).
5. Evidens for målbar sygdom (ifølge RECIST v.1.1) baseret på billeddiagnostiske undersøgelser og/eller fysisk undersøgelse.
6. Patienten er efter den behandlende læges vurdering kandidat til ugentlig paclitaxel som palliativ behandling af den lokalt tilbagevendende og/eller metastatiske sygdom, eller modtager i øjeblikket paclitaxel (opnår sygdomskontrol eller ej). Bemærk: et hvilket som helst antal tidligere linjer af standard-of-care eller eksperimentelle terapier er tilladt.
7. Mindst én metastatisk (eller tilbagevendende) læsion, der er modtagelig for gentagen biopsi og vilje og evne til at gennemgå to biopsier (ved screening og ca. 2 uger efter start af forsøgsbehandling).
8. ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2.
9. Forventet levetid på ≥ 6 måneder ifølge efterforskerens vurdering.

10. Tilstrækkelig organfunktion under screening, som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥8,0 g/dL (kriteriet skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer inden for de sidste 2 uger)
    • Absolut neutrofiltal ≥1.500 celler/mm3
    • Blodpladeantal ≥100.000 celler/mm3
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
    • Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤3 × ULN (≤5 × ULN for patienter med levermetastaser)
    • Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >60 mL/min (hvis beregnet, skal det gøres ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)

11. For kvinder i den fødedygtige alder (WoCBP) - skal opfylde alle følgende kriterier:

    • Ikke gravid (negativ serumgraviditet inden for 14 dage efter tilmelding), og
    • Ikke amning, og
    • Villig til at bruge en protokol-anbefalet præventionsmetode (se detaljer i protokollen), fra starten af ​​tomivosertib indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.

    Bemærk: En kvindelig patient anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre hun har haft en hysterektomi, bilateral tubal ligering/okklusion eller bilateral ooforektomi, har medicinsk dokumenteret ovariesvigt (med serum østradiol og follikelstimulerende hormonniveauer inden for det institutionelle laboratoriepostmenopausale område ), eller er postmenopausal. Postmenopausal status er defineret som 12 på hinanden følgende måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag.

12. For seksuelt aktive mandlige forsøgspersoner, der kan få et barn - skal være villige til at afstå fra sæddonation og bruge en protokolanbefalet præventionsmetode (detaljeret i protokollen), fra start af tomivosertib indtil mindst 74 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.
13. Villig og i stand til at overholde de planlagte besøg, plan for lægemiddeladministration, protokolspecificerede laboratorietests, andre forsøgsprocedurer og forsøgsrestriktioner. Bemærk: psykologiske, sociale, familiære eller geografiske faktorer, der kan udelukke tilstrækkelig deltagelse i forsøget, bør overvejes.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktuelle beviser for ufuldstændig helbredelse fra klinisk signifikant toksicitet forbundet med tidligere anti-cancer behandling(er), som ville repræsentere en kontraindikation til eksperimentel terapi efter investigatorens mening.
2. Forudgående systemisk standard- eller undersøgelsesbehandling mod kræft inden for 3 uger før tilmelding og/eller større operation inden for 2 uger før tilmelding.
3. Kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver ≥10 mg/dag af prednisolon (eller tilsvarende). Patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling, er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før starten af ​​tomivosertib, opfylder steroidkravet og er neurologisk stabile.
4. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
5. Gastrointestinal sygdom, der kan interferere med lægemiddelabsorption eller med fortolkning af gastrointestinale bivirkninger (f.eks. gastrisk eller intestinal bypass-operation, bugspytkirtelens enzyminsufficiens, malabsorptionssyndrom, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarrésygdom, tarmobstruktion).
6. Betydelig kardiovaskulær sygdom, herunder myokardieinfarkt, arteriel tromboemboli eller cerebrovaskulær tromboemboli, inden for 8 uger før starten af ​​tomivosertib; ustabile dysrytmier eller andre kendte klinisk signifikante elektrokardiogramabnormiteter; ustabil angina; New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt; ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk ≥100 mmHg og/eller systolisk blodtryk ≥180 mmHg); eller historie med medfødt forlænget QT-syndrom.
7. Tidligere behandling med en hvilken som helst hæmmer af MNK1 og/eller MNK2.
8. Har brugt en stærk hæmmer eller inducer af cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C9, CYP2D6 eller CYP1A2 inden for 7 dage før randomisering eller forventes at kræve brug af en stærk hæmmer eller inducer af CYP3A4, CYP2C9, CYP2D1A2, eller CYP2D6, eller CYP deltagelse.
9. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for forsøgslægemidler eller hjælpestoffer indeholdt i forsøgslægemidlerne.
10. Anamnese med en anden malignitet bortset fra følgende: tilstrækkeligt behandlet lokalt basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden; in situ cervikal carcinom; tilstrækkeligt behandlet, papillær, ikke-invasiv blærekræft; anden tilstrækkeligt behandlet malignitet i øjeblikket i fuldstændig remission i ≥2 år.
11. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver anden medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller afhængighedsforstyrrelse eller laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening vil øge risiciene forbundet med forsøgsdeltagelse eller kræve behandlinger, der vil forstyrre gennemførelsen af ​​forsøget eller fortolkning af forsøgsresultater.
12. Gravide eller ammende (ammende) kvinder eller kvinder, der planlægger at blive gravide eller ammer under hendes forsøgsdeltagelse.