Bezpieczeństwo, farmakodynamika, farmakokinetyka i skuteczność tomiwosertybu w skojarzeniu z paklitakselem w zaawansowanym raku piersi

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody pacjenta (PICF) uzyskany przed jakąkolwiek procedurą przesiewową specyficzną dla danego badania.
2. Kobiety lub mężczyźni w wieku ≥ 18 lat w dniu wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak piersi z przerzutami (stadium IV w klasyfikacji TNM) lub miejscowo nawracający i nie nadający się do miejscowego leczenia.
4. Znane statusy ER, PgR i HER2 (uwaga: podtyp BC przy wejściu do badania zostanie określony na podstawie statusów w ostatniej próbce zbadanej pod kątem ER, PgR i HER2).
5. Dowody na mierzalną chorobę (zgodnie z RECIST v.1.1) na podstawie badań obrazowych i/lub badania przedmiotowego.
6. W opinii lekarza prowadzącego pacjent jest kandydatem do cotygodniowego podawania paklitakselu jako leczenia paliatywnego choroby miejscowo nawracającej i/lub z przerzutami lub aktualnie otrzymuje paklitaksel (osiągnięcie kontroli choroby lub jej brak). Uwaga: dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych linii terapii standardowej lub eksperymentalnej.
7. Co najmniej jedna zmiana przerzutowa (lub nawrotowa), którą można poddać powtórnej biopsji oraz chęć i możliwość poddania się dwóm biopsjom (podczas badania przesiewowego i około 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia próbnego).
8. Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2.
9. Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy według oceny badacza.

10. Odpowiednia czynność narządów podczas badania przesiewowego, zgodnie z poniższą definicją:

    • Hemoglobina ≥8,0 g/dl (kryterium musi być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 2 tygodni)
    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500 komórek/mm3
    • Liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm3
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
    • Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤3 × GGN (≤5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
    • Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) >60 ml/min (jeśli został obliczony, należy to zrobić za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)

11. Dla kobiet w wieku rozrodczym (WoCBP) - musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

    • Brak ciąży (ujemna ciąża w surowicy w ciągu 14 dni od włączenia) oraz
    • Nie karmi piersią i
    • Chęć stosowania metody antykoncepcji zalecanej w protokole (szczegóły w protokole) od rozpoczęcia przyjmowania tomiwosertybu do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.

    Uwaga: pacjentkę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, chyba że została poddana histerektomii, obustronnemu podwiązaniu/okluzji jajowodów lub obustronnemu wycięciu jajników, nie ma udokumentowanej medycznie niewydolności jajników (poziom estradiolu i hormonu folikulotropowego w surowicy mieści się w zakresie laboratoryjnym po menopauzie) ) lub jest po menopauzie. Stan pomenopauzalny definiuje się jako 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej.

12. W przypadku aktywnych seksualnie mężczyzn, którzy mogą spłodzić dziecko – muszą wyrazić wolę powstrzymania się od dawstwa nasienia i stosowania metody antykoncepcji zalecanej w protokole (wyszczególnionej w protokole) od rozpoczęcia stosowania tomiwosertybu do co najmniej 74 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenie próbne.
13. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań laboratoryjnych określonych w protokole, innych procedur próbnych i ograniczeń próbnych. Uwaga: należy wziąć pod uwagę czynniki psychologiczne, społeczne, rodzinne lub geograficzne, które mogą uniemożliwić odpowiedni udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktualne dowody na niepełne wyzdrowienie z klinicznie znaczących toksyczności związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, które w opinii badacza stanowiłyby przeciwwskazanie do terapii eksperymentalnej.
2. Wcześniejsza ogólnoustrojowa standardowa lub eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed włączeniem i/lub poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.
3. Znane objawowe przerzuty do mózgu wymagające ≥10 mg/dobę prednizolonu (lub jego odpowiednika). Pacjenci z wcześniej rozpoznanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie, wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed rozpoczęciem leczenia tomiwosertybem, spełniają wymagania dotyczące sterydów i są stabilni neurologicznie.
4. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
5. Choroby przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie leku lub interpretację działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (np. operacja pomostowania żołądka lub jelit, niewydolność enzymów trzustkowych, zespół złego wchłaniania, objawowa choroba zapalna jelit, przewlekła biegunka, niedrożność jelit).
6. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, w tym zawał mięśnia sercowego, tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa lub choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń mózgowych, w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia tomiwosertybem; niestabilne zaburzenia rytmu serca lub inne znane klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie; niestabilna dusznica bolesna; zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association; niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg i/lub ciśnienie skurczowe ≥180 mmHg); lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie.
7. Wcześniejsza terapia jakimkolwiek inhibitorem MNK1 i/lub MNK2.
8. stosowali silny inhibitor lub induktor cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP1A2 w ciągu 7 dni przed randomizacją lub oczekuje się, że będą wymagać zastosowania silnego inhibitora lub induktora CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP1A2 podczas badania udział.
9. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na badane leki lub substancje pomocnicze zawarte w badanych lekach.
10. Historia innego nowotworu złośliwego z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony miejscowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; raka szyjki macicy in situ; odpowiednio leczony, brodawkowaty, nieinwazyjny rak pęcherza moczowego; inny odpowiednio leczony nowotwór złośliwy obecnie w całkowitej remisji od ≥2 lat.
11. Historia lub aktualne dowody na jakiekolwiek inne schorzenia medyczne lub psychiatryczne, zaburzenia uzależnieniowe lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii Badacza zwiększą ryzyko związane z udziałem w badaniu lub będą wymagały leczenia, które zakłóci przebieg badania lub interpretacja wyników prób.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (karmiące piersią) lub kobiety, które planują zajść w ciążę lub karmią piersią podczas udziału w badaniu.