Seguridad, farmacodinamia, farmacocinética y eficacia de tomivosertib combinado con paclitaxel en cáncer de mama avanzado

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado del paciente (PICF) firmado y fechado obtenido antes de cualquier procedimiento de selección específico del ensayo.
2. Mujeres u hombres de ≥ 18 años el día en que se otorga el consentimiento informado por escrito.
3. Adenocarcinoma de mama confirmado histológica o citológicamente que es metastásico (estadio IV de la clasificación TNM) o localmente recurrente y no susceptible de tratamiento local curativo.
4. Estados conocidos de ER, PgR y HER2 (nota: el subtipo BC al ingresar al ensayo será determinado por los estados en las muestras más recientes analizadas para ER, PgR y HER2).
5. Evidencia de enfermedad medible (según RECIST v.1.1) basado en estudios de imagen y/o examen físico.
6. El paciente es candidato a paclitaxel semanal como tratamiento paliativo de la enfermedad localmente recurrente y/o metastásica a juicio del médico tratante, o está recibiendo paclitaxel actualmente (con o sin control de la enfermedad). Nota: se permite cualquier cantidad de líneas previas de terapia estándar o experimental.
7. Al menos una lesión metastásica (o recurrente) que sea susceptible de biopsia repetida y voluntad y capacidad para someterse a dos biopsias (en la selección y aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento de prueba).
8. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.
9. Esperanza de vida de ≥ 6 meses a juicio del investigador.

10. Función adecuada de los órganos durante la selección, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (se debe cumplir el criterio sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las últimas 2 semanas)
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500 células/mm3
    • Recuento de plaquetas ≥100.000 células/mm3
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior de lo normal (LSN) O bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤3 × ULN (≤5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas)
    • Aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) > 60 ml/min (si se calcula, debe hacerse usando la fórmula de Cockcroft-Gault)

11. Para mujeres en edad fértil (WoCBP): debe cumplir con todos los siguientes criterios:

    • No embarazada (embarazo en suero negativo dentro de los 14 días posteriores a la inscripción), y
    • No amamantar y
    • Disposición a utilizar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo (consulte los detalles dentro del protocolo), desde el inicio de tomivosertib hasta al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.

    Nota: Se considera que una paciente está en edad fértil a menos que haya tenido una histerectomía, ligadura/oclusión de trompas bilateral u ovariectomía bilateral, insuficiencia ovárica médicamente documentada (con niveles séricos de estradiol y hormona estimulante del folículo dentro del rango posmenopáusico del laboratorio institucional). ), o es posmenopáusica. El estado posmenopáusico se define como 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa.

12. Para sujetos masculinos sexualmente activos que pueden engendrar un hijo, deben estar dispuestos a abstenerse de la donación de esperma y a utilizar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo (detallado en el protocolo), desde el inicio de tomivosertib hasta al menos 74 días después de la última dosis de tratamiento de prueba.
13. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio especificadas en el protocolo, otros procedimientos del ensayo y las restricciones del ensayo. Nota: se deben considerar los factores psicológicos, sociales, familiares o geográficos que podrían impedir la participación adecuada en el ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia actual de recuperación incompleta de toxicidades clínicamente significativas asociadas con tratamientos anticancerígenos previos, que representarían una contraindicación para la terapia experimental en opinión del investigador.
2. Tratamiento anticanceroso sistémico estándar o de investigación previo dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción y/o cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.
3. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren ≥10 mg/día de prednisolona (o su equivalente). Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento, se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del comienzo de tomivosertib, cumplen con el requisito de esteroides y están neurológicamente estables.
4. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
5. Enfermedad gastrointestinal que puede interferir con la absorción del fármaco o con la interpretación de eventos adversos gastrointestinales (p. ej., cirugía de derivación gástrica o intestinal, insuficiencia de enzimas pancreáticas, síndrome de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, enfermedad diarreica crónica, obstrucción intestinal).
6. Enfermedad cardiovascular significativa, incluido infarto de miocardio, tromboembolismo arterial o tromboembolismo cerebrovascular, en las 8 semanas anteriores al inicio de tomivosertib; arritmias inestables u otras anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas conocidas; angina inestable; Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association; hipertensión no controlada (presión arterial diastólica ≥100 mmHg y/o presión arterial sistólica ≥180 mmHg); o antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito.
7. Terapia previa con cualquier inhibidor de MNK1 y/o MNK2.
8. Ha usado un inhibidor o inductor potente de citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C9, CYP2D6 o CYP1A2 en los 7 días anteriores a la aleatorización o se espera que necesite el uso de un inhibidor o inductor potente de CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 o CYP1A2 durante el estudio participación.
9. Hipersensibilidad conocida o sospechada a los fármacos del ensayo o a los excipientes contenidos en los fármacos del ensayo.
10. Antecedentes de otra neoplasia maligna, excepto por lo siguiente: carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente; carcinoma cervical in situ; cáncer de vejiga no invasivo, papilar, tratado adecuadamente; otra neoplasia maligna tratada adecuadamente actualmente en remisión completa durante ≥2 años.
11. Historial o evidencia actual de cualquier otra condición médica o psiquiátrica o trastorno adictivo, o anomalía de laboratorio que, en opinión del Investigador, aumente los riesgos asociados con la participación en el ensayo, o requiera tratamientos que interfieran con la realización del ensayo o la interpretación de los resultados del ensayo.
12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia (lactantes) o mujeres que planean quedar embarazadas o amamantar durante su participación en el ensayo.