Sikkerhet, farmakodynamikk, farmakokinetikk og effekt av Tomivosertib kombinert med paklitaksel ved avansert brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert Patient Informed Consent Form (PICF) innhentet før enhver prøvespesifikk screeningprosedyre.
2. Kvinner eller menn ≥ 18 år på dagen for det skriftlige informerte samtykket gis.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet brystadenokarsinom som enten er metastatisk (stadium IV av TNM-klassifiseringen) eller lokalt tilbakevendende og ikke mottagelig for lokal kurativ behandling.
4. Kjente ER-, PgR- og HER2-statuser (merk: BC-subtypen ved innføring av prøven vil bli bestemt av statusene i de(n) siste prøven(e) testet for ER, PgR og HER2).
5. Bevis på målbar sykdom (i henhold til RECIST v.1.1) basert på bildeundersøkelser og/eller fysisk undersøkelse.
6. Pasienten er en kandidat for ukentlig paklitaksel som lindrende behandling for den lokalt tilbakevendende og/eller metastatiske sykdommen etter den behandlende legens oppfatning, eller får for tiden paklitaksel (oppnår sykdomskontroll eller ikke). Merk: et hvilket som helst antall tidligere linjer med standardbehandling eller eksperimentelle terapier er tillatt.
7. Minst én metastatisk (eller tilbakevendende) lesjon som er mottakelig for gjentatt biopsi og vilje og evne til å gjennomgå to biopsier (ved screening og ca. 2 uker etter oppstart av prøvebehandling).
8. ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
9. Forventet levealder på ≥ 6 måneder etter etterforskerens vurdering.

10. Tilstrekkelig organfunksjon under screening, som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥8,0 g/dL (kriteriet må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer i løpet av de siste 2 ukene)
    • Absolutt nøytrofiltall ≥1500 celler/mm3
    • Blodplateantall ≥100 000 celler/mm3
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
    • Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤3 × ULN (≤5 × ULN for pasienter med levermetastaser)
    • Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >60 mL/min (hvis beregnet, bør det gjøres ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen)

11. For kvinner i fertil alder (WoCBP) - må oppfylle alle følgende kriterier:

    • Ikke gravid (negativ serumgraviditet innen 14 dager etter påmelding), og
    • Ikke ammer, og
    • Villig til å bruke en protokollanbefalt prevensjonsmetode (se detaljer i protokollen), fra starten av tomivosertib til minst 30 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.

    Merk: En kvinnelig pasient anses å være i fertil alder med mindre hun har hatt en hysterektomi, bilateral tubal ligering/okklusjon eller bilateral ooforektomi, har medisinsk dokumentert ovariesvikt (med serum østradiol og follikkelstimulerende hormonnivåer innenfor det postmenopausale institusjonelle laboratoriet ), eller er postmenopausal. Postmenopausal status er definert som 12 måneder på rad uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak.

12. For seksuelt aktive mannlige forsøkspersoner som kan bli far til barn - må være villige til å avstå fra sæddonasjon og å bruke en protokollanbefalt prevensjonsmetode (detaljert i protokollen), fra starten av tomivosertib til minst 74 dager etter siste dose av prøvebehandling.
13. Villig og i stand til å overholde de planlagte besøkene, legemiddeladministrasjonsplanen, protokollspesifiserte laboratorietester, andre prøveprosedyrer og prøvebegrensninger. Merk: psykologiske, sosiale, familiære eller geografiske faktorer som kan utelukke tilstrekkelig prøvedeltakelse bør vurderes.

Ekskluderingskriterier:

1. Gjeldende bevis på ufullstendig utvinning fra klinisk signifikant toksisitet assosiert med tidligere anti-kreftbehandling(er), som vil representere en kontraindikasjon til eksperimentell terapi etter etterforskerens oppfatning.
2. Tidligere systemisk standard eller undersøkelsesbehandling mot kreft innen 3 uker før påmelding og/eller større kirurgi innen 2 uker før påmelding.
3. Kjente symptomatiske hjernemetastaser som krever ≥10 mg/dag med prednisolon (eller tilsvarende). Pasienter med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen, har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før oppstart av tomivosertib, oppfyller steroidkravet og er nevrologisk stabile.
4. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
5. Gastrointestinal sykdom som kan forstyrre legemiddelabsorpsjon eller med tolkning av gastrointestinale bivirkninger (f.eks. gastrisk eller intestinal bypass-operasjon, bukspyttkjertelens enzymsvikt, malabsorpsjonssyndrom, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, kronisk diarésykdom, tarmobstruksjon).
6. Betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert hjerteinfarkt, arteriell tromboemboli eller cerebrovaskulær tromboemboli innen 8 uker før start av tomivosertib; ustabile dysrytmier eller andre kjente klinisk signifikante elektrokardiogramavvik; ustabil angina; New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt; ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg og/eller systolisk blodtrykk ≥180 mmHg); eller historie med medfødt forlenget QT-syndrom.
7. Tidligere behandling med en hvilken som helst hemmer av MNK1 og/eller MNK2.
8. Har brukt en sterk hemmer eller induktor av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C9, CYP2D6 eller CYP1A2 innen 7 dager før randomisering eller forventes å kreve bruk av en sterk hemmer eller induktor av CYP3A4, CYP2C9, CYP2D1A2, eller CYP2D6, eller CYP deltakelse.
9. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor legemidlene eller hjelpestoffene som er inkludert i utprøvingen.
10. Anamnese med en annen malignitet bortsett fra følgende: tilstrekkelig behandlet lokalt basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden; in situ cervical carcinoma; tilstrekkelig behandlet, papillær, ikke-invasiv blærekreft; annen adekvat behandlet malignitet for tiden i fullstendig remisjon i ≥2 år.
11. Historie eller nåværende bevis på andre medisinske eller psykiatriske tilstander eller vanedannende lidelser, eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, vil øke risikoen forbundet med prøvedeltakelse, eller kreve behandlinger som vil forstyrre gjennomføringen av forsøket eller tolkning av prøveresultater.
12. Gravide eller ammende (ammende) kvinner eller kvinner som planlegger å bli gravide eller amme under hennes prøvedeltakelse.