Tomivosertibin turvallisuus, farmakodynamiikka, farmakokinetiikka ja teho yhdessä paklitakselin kanssa edenneen rintasyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu ja päivätty potilastietoinen suostumuslomake (PICF), joka on saatu ennen tutkimuskohtaista seulontamenettelyä.
2. Naiset tai miehet, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita kirjallisen tietoisen suostumuksen antamispäivänä.
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu rintojen adenokarsinooma, joka on joko etäpesäkkeitä (TNM-luokituksen vaihe IV) tai paikallisesti toistuva ja joka ei sovellu paikalliseen parantavaan hoitoon.
4. Tunnetut ER-, PgR- ja HER2-tilat (huomautus: BC-alatyyppi tutkimukseen tullessa määräytyy uusimpien ER-, PgR- ja HER2-testattujen näytteiden tilojen perusteella).
5. Todisteet mitattavissa olevasta sairaudesta (RECIST v.1.1:n mukaan) kuvantamistutkimusten ja/tai fyysisen tutkimuksen perusteella.
6. Hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan potilas on ehdokas viikoittaiseen paklitakseliin palliatiivisena hoitona paikallisesti uusiutuvaan ja/tai metastasoituneeseen sairauteen, tai hän saa parhaillaan paklitakselia (sairauden hallinnassa tai ei). Huomautus: mikä tahansa määrä aikaisempia hoitomuotoja tai kokeellisia hoitoja on sallittu.
7. Vähintään yksi metastaattinen (tai toistuva) leesio, joka voidaan ottaa toistuvaan biopsiaan ja joka on halukas ja kyky tehdä kaksi biopsiaa (seulonnan yhteydessä ja noin 2 viikkoa koehoidon aloittamisen jälkeen).
8. ECOG-suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2.
9. Elinajanodote ≥ 6 kuukautta tutkijan arvion mukaan.

10. Riittävä elimen toiminta seulonnan aikana, kuten alla on määritelty:

    • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl (kriteeri on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen siirtoa viimeisen 2 viikon aikana)
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500 solua/mm3
    • Verihiutalemäärä ≥100 000 solua/mm3
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN
    • Aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi ≤3 × ULN (≤5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
    • Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >60 ml/min (jos lasketaan, se tulee tehdä Cockcroft-Gault-kaavalla)

11. Hedelmällisessä iässä oleville naisille (WoCBP) - on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

    • Ei raskaana (negatiivinen seerumiraskaus 14 päivän sisällä ilmoittautumisesta) ja
    • Ei imetä ja
    • Valmis käyttämään protokollan suosittelemaa ehkäisymenetelmää (katso protokollan yksityiskohdat) tomivosertibin aloittamisesta vähintään 30 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.

    Huomautus: Naispotilaan katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei hänelle ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanjohtimien sidontaa/tukosta tai molemminpuolista munasarjojen poistoa, ja hänellä ei ole lääketieteellisesti dokumentoitua munasarjojen vajaatoimintaa (seerumin estradioli- ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoslaboratorion postmenopausaalisilla rajoilla ) tai on postmenopausaalinen. Postmenopausaalinen tila määritellään 12 peräkkäiseksi kuukaudeksi ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.

12. Seksuaalisesti aktiivisten miespuolisten koehenkilöiden, jotka voivat saada lapsen - on oltava valmis pidättymään siittiöiden luovuttamisesta ja käyttämään protokollan mukaista ehkäisymenetelmää (yksityiskohtaisesti protokollassa) tomivosertibin aloittamisesta vähintään 74 päivään viimeisen annoksen jälkeen. koehoito.
13. Haluaa ja pystyä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, lääkeannostelusuunnitelmaa, protokollakohtaisia ​​laboratoriotutkimuksia, muita koemenettelyjä ja kokeilurajoituksia. Huomaa: psykologiset, sosiaaliset, perheeseen liittyvät tai maantieteelliset tekijät, jotka voivat estää riittävän osallistumisen kokeeseen, tulee ottaa huomioon.

Poissulkemiskriteerit:

1. Nykyiset todisteet epätäydellisestä toipumisesta kliinisesti merkittävistä toksisuudesta, jotka liittyvät aikaisempiin syöpähoitoihin, mikä olisi tutkijan mielestä vasta-aihe kokeelliselle hoidolle.
2. Aiempi systeeminen standardi tai tutkittava syövän vastainen hoito 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista ja/tai suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
3. Tunnetut oireenmukaiset aivometastaasit, jotka vaativat ≥10 mg/vrk prednisolonia (tai vastaavaa). Potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu aivoetäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoitonsa loppuun, ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tomivosertibin aloittamista, täyttävät steroidivaatimuksen ja ovat neurologisesti stabiileja.
4. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
5. Ruoansulatuskanavan sairaus, joka voi häiritä lääkkeen imeytymistä tai ruoansulatuskanavan haittavaikutusten tulkintaa (esim. mahalaukun tai suoliston ohitusleikkaus, haiman entsyymien vajaatoiminta, imeytymishäiriö, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus, krooninen ripulisairaus, suolitukos).
6. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien sydäninfarkti, valtimotromboembolia tai aivoverisuonitromboembolia, 8 viikon sisällä ennen tomivosertibihoidon aloittamista; epästabiilit rytmihäiriöt tai muut tunnetut kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet; epästabiili angina pectoris; New York Heart Associationin luokka 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; hallitsematon verenpaine (diastolinen verenpaine ≥100 mmHg ja/tai systolinen verenpaine ≥180 mmHg); tai synnynnäinen pitkittynyt QT-oireyhtymä.
7. Aikaisempi hoito millä tahansa MNK1:n ja/tai MNK2:n estäjällä.
8. olet käyttänyt voimakasta sytokromi P450 (CYP) 3A4:n, CYP2C9:n, CYP2D6:n tai CYP1A2:n inhibiittoria tai indusoijaa 7 päivän aikana ennen satunnaistamista tai sen odotetaan edellyttävän CYP3A4:n, CYP2C9:n, CYP2D6:n tai CYP1A2:n vahvan estäjän tai indusoijan käyttöä tutkimuksen aikana osallistuminen.
9. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys koelääkkeille tai koelääkkeiden sisältämille apuaineille.
10. Aiemmin jokin muu pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta seuraavia: asianmukaisesti hoidettu paikallinen ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä; in situ kohdunkaulan karsinooma; riittävästi hoidettu, papillaarinen, ei-invasiivinen virtsarakon syöpä; muut asianmukaisesti hoidetut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat tällä hetkellä täydellisessä remissiossa ≥ 2 vuoden ajan.
11. Aiemmat tai nykyiset todisteet mistä tahansa muusta lääketieteellisestä tai psykiatrisesta sairaudesta tai riippuvuushäiriöstä tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka tutkijan mielestä lisää tutkimukseen osallistumiseen liittyviä riskejä tai vaatii hoitoja, jotka häiritsevät tutkimuksen suorittamista tai koetulosten tulkinta.
12. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset tai naiset, jotka suunnittelevat raskautta tai imettävät tutkimukseen osallistumisensa aikana.