Segurança, Farmacodinâmica, Farmacocinética e Eficácia de Tomivosertib Combinado com Paclitaxel em Câncer de Mama Avançado

Critério de inclusão:

1. Formulário de Consentimento Informado do Paciente (PICF) assinado e datado, obtido antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo.
2. Mulheres ou homens com idade ≥ 18 anos no dia do consentimento informado por escrito é dado.
3. Adenocarcinoma de mama confirmado histológica ou citologicamente que é metastático (estágio IV da classificação TNM) ou localmente recorrente e não passível de tratamento curativo local.
4. Status conhecidos de ER, PgR e HER2 (nota: o subtipo BC na entrada do estudo será determinado pelos status nas amostras mais recentes testadas para ER, PgR e HER2).
5. Evidência de doença mensurável (de acordo com RECIST v.1.1) com base em estudos de imagem e/ou exame físico.
6. O paciente é candidato a paclitaxel semanal como tratamento paliativo para a doença localmente recorrente e/ou metastática na opinião do médico assistente, ou está atualmente recebendo paclitaxel (obtendo ou não o controle da doença). Observação: qualquer número de linhas anteriores de tratamento padrão ou terapias experimentais é permitido.
7. Pelo menos uma lesão metastática (ou recorrente) passível de biópsia repetida e disposição e capacidade de passar por duas biópsias (na triagem e aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento experimental).
8. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.
9. Expectativa de vida de ≥ 6 meses por julgamento do investigador.

10. Função adequada do órgão durante a triagem, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (critério deve ser atendido sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias nas últimas 2 semanas)
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500 células/mm3
    • Contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤3 × LSN (≤5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas)
    • Clearance de creatinina medido ou calculado (CrCl) >60 mL/min (se calculado, deve ser feito usando a fórmula de Cockcroft-Gault)

11. Para mulheres com potencial para engravidar (WoCBP) - deve atender a todos os seguintes critérios:

    • Não grávida (gravidez com soro negativo dentro de 14 dias após a inscrição) e
    • Não amamentar e
    • Disposto a usar um método contraceptivo recomendado pelo protocolo (consulte os detalhes no protocolo), desde o início do tomivosertibe até pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento experimental.

    Nota: Uma paciente do sexo feminino é considerada em idade fértil, a menos que ela tenha feito uma histerectomia, laqueadura/oclusão bilateral ou ooforectomia bilateral, tenha insuficiência ovariana clinicamente documentada (com níveis séricos de estradiol e hormônio folículo-estimulante dentro da faixa pós-menopausa do laboratório institucional ) ou está na pós-menopausa. O status pós-menopausa é definido como 12 meses consecutivos sem menstruação sem uma causa médica alternativa.

12. Para homens sexualmente ativos que podem ser pais de uma criança - devem estar dispostos a abster-se de doar esperma e usar um método contraceptivo recomendado pelo protocolo (detalhado no protocolo), desde o início de tomivosertibe até pelo menos 74 dias após a última dose de tratamento experimental.
13. Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, testes laboratoriais especificados no protocolo, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo. Observação: fatores psicológicos, sociais, familiares ou geográficos que possam impedir a participação adequada no estudo devem ser considerados.

Critério de exclusão:

1. Evidência atual de recuperação incompleta de toxicidades clinicamente significativas associadas a tratamento(s) anticancerígeno(s) anterior(es), que representaria uma contra-indicação à terapia experimental na opinião do investigador.
2. Terapia anticancerígena padrão sistêmica prévia ou em investigação dentro de 3 semanas antes da inscrição e/ou cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da inscrição.
3. Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem ≥10 mg/dia de prednisolona (ou equivalente). Os doentes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem completado o seu tratamento, recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes do início do tomivosertib, cumprido o requisito de esteroides e estiverem neurologicamente estáveis.
4. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
5. Doença gastrointestinal que pode interferir na absorção do medicamento ou na interpretação de eventos adversos gastrointestinais (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico ou intestinal, insuficiência de enzimas pancreáticas, síndrome de má absorção, doença intestinal inflamatória sintomática, doença diarreica crônica, obstrução intestinal).
6. Doença cardiovascular significativa, incluindo enfarte do miocárdio, tromboembolismo arterial ou tromboembolismo cerebrovascular, nas 8 semanas anteriores ao início de tomivosertib; arritmias instáveis ​​ou outra anormalidade eletrocardiográfica clinicamente significativa conhecida; angina instável; insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association; hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica ≥100 mmHg e/ou pressão arterial sistólica ≥180 mmHg); ou história de síndrome do QT prolongado congênita.
7. Terapia prévia com qualquer inibidor de MNK1 e/ou MNK2.
8. Usaram um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP1A2 dentro de 7 dias antes da randomização ou espera-se que necessitem do uso de um forte inibidor ou indutor de CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP1A2 durante o estudo participação.
9. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita aos medicamentos em estudo ou excipientes contidos nos medicamentos em estudo.
10. História de outra malignidade, exceto o seguinte: carcinoma basocelular local ou escamoso da pele adequadamente tratado; carcinoma cervical in situ; câncer de bexiga papilar, não invasivo, adequadamente tratado; outra malignidade adequadamente tratada atualmente em remissão completa por ≥2 anos.
11. Histórico ou evidência atual de qualquer outra condição médica ou psiquiátrica ou transtorno de dependência, ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, aumentará os riscos associados à participação no estudo ou exigirá tratamentos que interferirão na condução do estudo ou no interpretação dos resultados do ensaio.
12. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes) ou mulheres que planejam engravidar ou amamentar durante sua participação no estudo.