Sicherheit, Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Tomivosertib in Kombination mit Paclitaxel bei fortgeschrittenem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung des Patienten (PICF), die vor einem studienspezifischen Screening-Verfahren eingeholt wurde.
2. Frauen oder Männer im Alter von ≥ 18 Jahren am Tag der schriftlichen Einverständniserklärung.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust, das entweder metastasiert (Stadium IV der TNM-Klassifikation) oder lokal rezidiviert und einer lokalen kurativen Behandlung nicht zugänglich ist.
4. Bekannter ER-, PgR- und HER2-Status (Hinweis: Der BC-Subtyp bei Studieneintritt wird durch den Status in der/den jüngsten Probe(n) bestimmt, die auf ER, PgR und HER2 getestet wurden).
5. Nachweis einer messbaren Erkrankung (nach RECIST v.1.1) basierend auf bildgebenden Untersuchungen und/oder körperlicher Untersuchung.
6. Der Patient ist nach Ansicht des behandelnden Arztes ein Kandidat für wöchentliches Paclitaxel als palliative Behandlung der lokal wiederkehrenden und/oder metastasierten Erkrankung oder erhält derzeit Paclitaxel (Erreichen der Krankheitskontrolle oder nicht). Hinweis: Es ist eine beliebige Anzahl vorheriger Linien von Standardbehandlungen oder experimentellen Therapien zulässig.
7. Mindestens eine metastatische (oder rezidivierende) Läsion, die für eine wiederholte Biopsie geeignet ist, sowie die Bereitschaft und Fähigkeit, sich zwei Biopsien zu unterziehen (beim Screening und etwa 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung).
8. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.
9. Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten nach Einschätzung des Prüfarztes.

10. Angemessene Organfunktion während des Screenings, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥8,0 g/dl (Kriterium muss ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Erythrozytentransfusion innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein)
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 Zellen/mm3
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
    • Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
    • Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 60 ml/min (falls berechnet, sollte dies mit der Cockcroft-Gault-Formel erfolgen)

11. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP) - muss alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Nicht schwanger (negative Serumschwangerschaft innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung) und
    • Nicht stillen und
    • Bereitschaft zur Anwendung einer vom Protokoll empfohlenen Verhütungsmethode (siehe Einzelheiten im Protokoll) vom Beginn der Tomivosertib bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

    Hinweis: Eine Patientin gilt als gebärfähig, es sei denn, sie hatte eine Hysterektomie, eine bilaterale Tubenligatur/-okklusion oder eine bilaterale Ovarektomie, hat eine medizinisch dokumentierte Ovarialinsuffizienz (mit Serumspiegeln von Estradiol und follikelstimulierendem Hormon innerhalb des institutionellen postmenopausalen Laborbereichs). ) oder postmenopausal ist. Der postmenopausale Status ist definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache.

12. Für sexuell aktive männliche Probanden, die ein Kind zeugen können – müssen bereit sein, vom Beginn der Tomivosertib-Behandlung bis mindestens 74 Tage nach der letzten Dosis von auf eine Samenspende zu verzichten und eine im Protokoll empfohlene Verhütungsmethode (im Protokoll beschrieben) anzuwenden Probebehandlung.
13. Bereit und in der Lage, die geplanten Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, die protokollspezifischen Labortests, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten. Hinweis: Psychologische, soziale, familiäre oder geografische Faktoren, die eine angemessene Studienteilnahme ausschließen könnten, sollten berücksichtigt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Hinweise auf eine unvollständige Genesung von klinisch signifikanten Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebsbehandlungen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Kontraindikation für eine experimentelle Therapie darstellen würden.
2. Vorherige systemische Standard- oder Prüftherapie gegen Krebs innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung und/oder größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.
3. Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die ≥ 10 mg/Tag Prednisolon (oder ein Äquivalent) erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben, sich vor Beginn der Tomivosertib-Behandlung von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder eines chirurgischen Eingriffs erholt haben, die Steroidanforderungen erfüllen und neurologisch stabil sind.
4. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
5. Gastrointestinale Erkrankung, die die Arzneimittelaufnahme oder die Interpretation gastrointestinaler Nebenwirkungen beeinträchtigen kann (z. B. Magen- oder Darmbypassoperation, Pankreasenzyminsuffizienz, Malabsorptionssyndrom, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, chronische Durchfallerkrankung, Darmverschluss).
6. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Myokardinfarkt, arterielle Thromboembolie oder zerebrovaskuläre Thromboembolie, innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Tomivosertib-Behandlung; instabile Rhythmusstörungen oder andere bekannte klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm; instabile Angina pectoris; dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association; unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg und/oder systolischer Blutdruck ≥180 mmHg); oder Vorgeschichte eines angeborenen verlängerten QT-Syndroms.
7. Vorherige Therapie mit einem Inhibitor von MNK1 und/oder MNK2.
8. Haben einen starken Inhibitor oder Induktor von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP1A2 innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung verwendet oder benötigen voraussichtlich die Verwendung eines starken Inhibitors oder Induktors von CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP1A2 während der Studie Beteiligung.
9. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder Hilfsstoffe, die in den Studienmedikamenten enthalten sind.
10. Vorgeschichte einer anderen Malignität mit Ausnahme der folgenden: adäquat behandeltes lokales Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; In-situ-Zervixkarzinom; angemessen behandelter, papillärer, nichtinvasiver Blasenkrebs; andere adäquat behandelte Malignome, die sich derzeit in vollständiger Remission für ≥ 2 Jahre befinden.
11. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf andere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Suchterkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die mit der Teilnahme an der Studie verbundenen Risiken erhöhen oder Behandlungen erfordern, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation von Versuchsergebnissen.
12. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen oder Frauen, die planen, während ihrer Studienteilnahme schwanger zu werden oder zu stillen.