Безопасность, фармакодинамика, фармакокинетика и эффективность томивосертиба в сочетании с паклитакселом при распространенном раке молочной железы

Критерии включения:

1. Подписанная и датированная форма информированного согласия пациента (PICF), полученная до любой процедуры скрининга, связанной с исследованием.
2. Женщины или мужчины в возрасте ≥ 18 лет на день дачи письменного информированного согласия.
3. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы, которая является либо метастатической (стадия IV по классификации TNM), либо локально рецидивирующей и не поддающейся местному радикальному лечению.
4. Известные статусы ER, PgR и HER2 (примечание: подтип РМЖ при включении в исследование будет определяться статусами в самых последних образцах, протестированных на ER, PgR и HER2).
5. Признаки поддающегося измерению заболевания (согласно RECIST v.1.1) на основе визуализирующих исследований и/или физического осмотра.
6. Пациент является кандидатом на еженедельное введение паклитаксела в качестве паллиативного лечения локально рецидивирующего и/или метастатического заболевания, по мнению лечащего врача, или в настоящее время получает паклитаксел (достигает контроля заболевания или нет). Примечание: допускается любое количество предшествующих линий стандартной или экспериментальной терапии.
7. По крайней мере, одно метастатическое (или рецидивирующее) поражение, поддающееся повторной биопсии, а также желание и возможность пройти две биопсии (при скрининге и примерно через 2 недели после начала пробного лечения).
8. Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев по решению следователя.

10. Адекватная функция органов во время скрининга, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥8,0 г/дл (критерий должен быть соблюден без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы в течение последних 2 недель)
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500 клеток/мм3
    • Количество тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
    • Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤3 × ВГН (≤5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень)
    • Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (КрCl) > 60 мл/мин (при расчете следует использовать формулу Кокрофта-Голта)

11. Для женщин детородного возраста (WoCBP) - должны соответствовать всем следующим критериям:

    • Не беременна (отрицательная беременность в сыворотке крови в течение 14 дней после регистрации) и
    • Не кормление грудью и
    • Готовность использовать рекомендованный протоколом метод контрацепции (подробности см. в протоколе) с начала приема томивосертиба и по крайней мере до 30 дней после последней дозы пробного лечения.

    Примечание. Пациентка считается способной к деторождению, если у нее не было гистерэктомии, двусторонней перевязки/окклюзии маточных труб или двусторонней овариэктомии, если у нее не было документально подтвержденного медицинскими показаниями отказа яичников (с уровнями эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке в пределах постменопаузального диапазона, установленного лабораторией учреждения). ), или в постменопаузе. Постменопаузальный статус определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев подряд без альтернативной медицинской причины.

12. Для сексуально активных субъектов мужского пола, которые могут стать отцами, - должны быть готовы воздержаться от донорства спермы и использовать метод контрацепции, рекомендованный протоколом (подробно описанный в протоколе), с начала приема томивосертиба и по крайней мере до 74 дней после последней дозы препарата. пробное лечение.
13. Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, лабораторные тесты, указанные в протоколе, другие процедуры исследования и ограничения исследования. Примечание: следует учитывать психологические, социальные, семейные или географические факторы, которые могут препятствовать адекватному участию в исследовании.

Критерий исключения:

1. Текущие данные о неполном восстановлении после клинически значимой токсичности, связанной с предшествующим противораковым лечением, которые, по мнению исследователя, представляют собой противопоказание к экспериментальной терапии.
2. Предшествующая системная стандартная или экспериментальная противораковая терапия в течение 3 недель до включения в исследование и/или обширная операция в течение 2 недель до включения в исследование.
3. Известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие ≥10 мг/сутки преднизолона (или его эквивалента). Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение, выздоровели от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до начала терапии томивосертибом, соответствуют потребности в стероидах и неврологически стабильны.
4. Активная инфекция, требующая системной терапии.
5. Заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут препятствовать всасыванию лекарств или интерпретировать нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (например, желудочное или кишечное шунтирование, недостаточность ферментов поджелудочной железы, синдром мальабсорбции, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, хроническая диарея, кишечная непроходимость).
6. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая инфаркт миокарда, артериальную тромбоэмболию или цереброваскулярную тромбоэмболию, в течение 8 недель до начала лечения томивосертибом; нестабильные аритмии или другие известные клинически значимые отклонения электрокардиограммы; нестабильная стенокардия; застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. и/или систолическое артериальное давление ≥180 мм рт.ст.); или история врожденного удлиненного синдрома QT.
7. Предшествующая терапия любым ингибитором MNK1 и/или MNK2.
8. Использовали сильный ингибитор или индуктор цитохрома P450 (CYP) 3A4, CYP2C9, CYP2D6 или CYP1A2 в течение 7 дней до рандомизации или, как ожидается, потребуется использование сильного ингибитора или индуктора CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 или CYP1A2 во время исследования участие.
9. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к исследуемым препаратам или вспомогательным веществам, содержащимся в исследуемых препаратах.
10. В анамнезе другое злокачественное новообразование, за исключением следующего: адекватно пролеченная местная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи; карцинома шейки матки in situ; адекватно леченный папиллярный неинвазивный рак мочевого пузыря; другие адекватно леченные злокачественные новообразования, в настоящее время находящиеся в полной ремиссии в течение ≥2 лет.
11. История или текущие данные о любом другом медицинском или психиатрическом заболевании, аддиктивном расстройстве или отклонениях в лабораторных показателях, которые, по мнению исследователя, увеличат риски, связанные с участием в испытании, или потребуют лечения, которое будет мешать проведению испытания или интерпретация результатов испытаний.
12. Беременные или кормящие грудью (кормящие) женщины или женщины, которые планируют забеременеть или кормить грудью во время участия в испытании.