Veiligheid, farmacodynamiek, farmacokinetiek en werkzaamheid van tomivosertib in combinatie met paclitaxel bij gevorderde borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend en gedateerd Patient Informed Consent Form (PICF) verkregen voorafgaand aan een onderzoeksspecifieke screeningprocedure.
2. Vrouwen of mannen van ≥ 18 jaar oud op de dag dat de schriftelijke geïnformeerde toestemming is gegeven.
3. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst dat ofwel gemetastaseerd is (stadium IV van de TNM-classificatie) ofwel lokaal recidiverend is en niet vatbaar is voor lokale curatieve behandeling.
4. Bekende ER-, PgR- en HER2-statussen (opmerking: het BC-subtype bij aanvang van het onderzoek wordt bepaald door de statussen in de meest recente monsters die zijn getest op ER, PgR en HER2).
5. Bewijs van meetbare ziekte (volgens RECIST v.1.1) op basis van beeldvormend onderzoek en/of lichamelijk onderzoek.
6. Patiënt komt in aanmerking voor wekelijks paclitaxel als palliatieve behandeling van de lokaal recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte naar het oordeel van de behandelend arts, of krijgt momenteel paclitaxel (al dan niet ziektecontrole bereikend). Opmerking: een onbeperkt aantal eerdere lijnen van standaardzorg of experimentele therapieën is toegestaan.
7. Ten minste één metastatische (of recidiverende) laesie die vatbaar is voor herhaalde biopsie en de bereidheid en het vermogen om twee biopsieën te ondergaan (bij screening en ongeveer 2 weken na aanvang van de proefbehandeling).
8. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2.
9. Levensverwachting van ≥ 6 maanden volgens het oordeel van de onderzoeker.

10. Adequate orgaanfunctie tijdens screening, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥8,0 g/dl (aan criterium moet worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder erytrocytentransfusie in de afgelopen 2 weken)
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500 cellen/mm3
    • Aantal bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm3
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
    • Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤3 × ULN (≤5 × ULN voor patiënten met levermetastasen)
    • Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) >60 ml/min (indien berekend, moet dit worden gedaan met behulp van de Cockcroft-Gault-formule)

11. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WoCBP) - moet aan alle volgende criteria voldoen:

    • Niet zwanger (negatieve serumzwangerschap binnen 14 dagen na inschrijving), en
    • Geen borstvoeding geven, en
    • Bereid zijn om een ​​in het protocol aanbevolen anticonceptiemethode te gebruiken (zie details in het protocol), vanaf de start van tomivosertib tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.

    Opmerking: Een vrouwelijke patiënt wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij zij een hysterectomie, bilaterale afbinding/occlusie van de eileiders of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan, medisch gedocumenteerd ovarieel falen heeft (met serumoestradiol- en follikelstimulerend hormoonspiegels binnen het postmenopauzale bereik van het institutionele laboratorium). ), of postmenopauzaal is. Postmenopauzale status wordt gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak.

12. Voor seksueel actieve mannelijke proefpersonen die een kind kunnen verwekken - moeten bereid zijn af te zien van spermadonatie en een door het protocol aanbevolen anticonceptiemethode te gebruiken (gedetailleerd in het protocol), vanaf het begin van tomivosertib tot ten minste 74 dagen na de laatste dosis van proef behandeling.
13. Bereid en in staat zijn om te voldoen aan de geplande bezoeken, het medicijntoedieningsplan, in het protocol gespecificeerde laboratoriumtests, andere proefprocedures en proefbeperkingen. Opmerking: er moet rekening worden gehouden met psychologische, sociale, familiale of geografische factoren die adequate deelname aan het onderzoek in de weg kunnen staan.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidig ​​​​bewijs van onvolledig herstel van klinisch significante toxiciteiten geassocieerd met eerdere antikankerbehandeling(en), dat naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie zou vormen voor experimentele therapie.
2. Voorafgaande systemische standaardbehandeling of antikankertherapie in onderzoek binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving en/of grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
3. Bekende symptomatische hersenmetastasen waarvoor ≥ 10 mg/dag prednisolon (of equivalent daarvan) nodig is. Patiënten met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid, hersteld zijn van de acute effecten van bestraling of chirurgie voorafgaand aan de start van tomivosertib, voldoen aan de steroïdenbehoefte en neurologisch stabiel zijn.
4. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
5. Gastro-intestinale ziekte die de absorptie van geneesmiddelen of de interpretatie van gastro-intestinale bijwerkingen kan verstoren (bijv. maag- of darmbypassoperatie, pancreasenzyminsufficiëntie, malabsorptiesyndroom, symptomatische inflammatoire darmziekte, chronische diarreeziekte, darmobstructie).
6. Significante cardiovasculaire ziekte waaronder myocardinfarct, arteriële trombo-embolie of cerebrovasculaire trombo-embolie, binnen 8 weken voorafgaand aan de start van tomivosertib; onstabiele ritmestoornissen of andere bekende klinisch significante elektrocardiogramafwijkingen; instabiele angina; New York Heart Association Klasse 3 of 4 congestief hartfalen; ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk ≥100 mmHg en/of systolische bloeddruk ≥180 mmHg); of voorgeschiedenis van congenitaal verlengd QT-syndroom.
7. Voorafgaande therapie met een remmer van MNK1 en/of MNK2.
8. Een sterke remmer of inductor van cytochroom P450 (CYP) 3A4, CYP2C9, CYP2D6 of CYP1A2 hebben gebruikt binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie of naar verwachting het gebruik van een sterke remmer of inductor van CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 of CYP1A2 vereisen tijdens het onderzoek deelname.
9. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor de proefgeneesmiddelen of hulpstoffen in de proefgeneesmiddelen.
10. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit, met uitzondering van: adequaat behandeld lokaal basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid; in situ cervicaal carcinoom; adequaat behandelde, papillaire, niet-invasieve blaaskanker; andere adequaat behandelde maligniteit momenteel in volledige remissie gedurende ≥2 jaar.
11. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van enige andere medische of psychiatrische aandoening of verslavingsstoornis, of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de risico's in verband met deelname aan het onderzoek zal vergroten, of behandelingen vereist die de uitvoering van het onderzoek of de uitvoering van het onderzoek zullen verstoren. interpretatie van onderzoeksresultaten.
12. Zwangere of borstvoeding gevende (zogende) vrouwen of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens haar deelname aan het onderzoek.