Sicurezza, farmacodinamica, farmacocinetica ed efficacia di tomivosertib in combinazione con paclitaxel nel carcinoma mammario avanzato

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato del paziente (PICF) firmato e datato ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio.
2. Donne o uomini di età ≥ 18 anni il giorno del consenso informato scritto.
3. Adenocarcinoma mammario confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico (stadio IV della classificazione TNM) o localmente ricorrente e non suscettibile di trattamento curativo locale.
4. Stati ER, PgR e HER2 noti (nota: il sottotipo BC all'ingresso nello studio sarà determinato dagli stati nei campioni più recenti testati per ER, PgR e HER2).
5. Evidenza di malattia misurabile (secondo RECIST v.1.1) sulla base di studi di imaging e/o esame fisico.
6. Il paziente è un candidato per paclitaxel settimanale come trattamento palliativo per la malattia localmente ricorrente e/o metastatica secondo l'opinione del medico curante, o sta attualmente ricevendo paclitaxel (ottenendo o meno il controllo della malattia). Nota: è consentito qualsiasi numero di linee precedenti di terapie standard o sperimentali.
7. Almeno una lesione metastatica (o ricorrente) suscettibile di biopsia ripetuta e disponibilità e capacità a sottoporsi a due biopsie (allo screening e circa 2 settimane dopo l'inizio del trattamento di prova).
8. Performance status ECOG di 0, 1 o 2.
9. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi secondo il giudizio dello sperimentatore.

10. Adeguata funzionalità degli organi durante lo screening, come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥8,0 g/dL (il criterio deve essere soddisfatto senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusioni di globuli rossi concentrati nelle ultime 2 settimane)
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500 cellule/mm3
    • Conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm3
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
    • Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤3 × ULN (≤5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche)
    • Clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) >60 mL/min (se calcolata, dovrebbe essere eseguita utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)

11. Per le donne in età fertile (WoCBP) - devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

    • Non incinta (gravidanza sierica negativa entro 14 giorni dall'arruolamento) e
    • Non allattare e
    • Disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo (fare riferimento ai dettagli all'interno del protocollo), dall'inizio di tomivosertib fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.

    Nota: una paziente di sesso femminile è considerata potenzialmente fertile a meno che non sia stata sottoposta a isterectomia, legatura/occlusione tubarica bilaterale o ooforectomia bilaterale, abbia insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico (con livelli sierici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante all'interno dell'intervallo postmenopausale del laboratorio istituzionale ), o è in postmenopausa. Lo stato post-menopausa è definito come 12 mesi consecutivi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa.

12. Per i soggetti di sesso maschile sessualmente attivi che possono generare un figlio - devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma e ad utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo (dettagliato all'interno del protocollo), dall'inizio del trattamento con tomivosertib fino ad almeno 74 giorni dopo l'ultima dose di trattamento di prova.
13. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio specificati dal protocollo, altre procedure di sperimentazione e restrizioni di sperimentazione. Nota: devono essere considerati fattori psicologici, sociali, familiari o geografici che potrebbero precludere un'adeguata partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Prove attuali di guarigione incompleta da tossicità clinicamente significative associate a precedenti trattamenti antitumorali, che secondo l'opinione dello sperimentatore rappresenterebbero una controindicazione alla terapia sperimentale.
2. Precedente terapia antitumorale sistemica standard o sperimentale entro 3 settimane prima dell'arruolamento e/o intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
3. Metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono ≥10 mg/die di prednisolone (o suo equivalente). I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento, si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o dell'intervento chirurgico prima dell'inizio di tomivosertib, soddisfano il fabbisogno di steroidi e sono neurologicamente stabili.
4. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
5. Malattie gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco o con l'interpretazione di eventi avversi gastrointestinali (ad es. intervento chirurgico di bypass gastrico o intestinale, insufficienza degli enzimi pancreatici, sindrome da malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, malattia diarroica cronica, ostruzione intestinale).
6. Malattie cardiovascolari significative tra cui infarto del miocardio, tromboembolia arteriosa o tromboembolia cerebrovascolare, nelle 8 settimane precedenti l'inizio di tomivosertib; aritmie instabili o altre anomalie note dell'elettrocardiogramma clinicamente significative; angina instabile; Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association; ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg e/o pressione arteriosa sistolica ≥180 mmHg); o storia di sindrome del QT prolungato congenita.
7. Terapia precedente con qualsiasi inibitore di MNK1 e/o MNK2.
8. Hanno usato un forte inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C9, CYP2D6 o CYP1A2 entro 7 giorni prima della randomizzazione o si prevede che richiedano l'uso di un forte inibitore o induttore di CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 o CYP1A2 durante lo studio partecipazione.
9. Ipersensibilità nota o sospetta ai farmaci sperimentali o agli eccipienti contenuti nei farmaci sperimentali.
10. Storia di un altro tumore maligno ad eccezione dei seguenti: carcinoma a cellule basali o a cellule squamose locale adeguatamente trattato; carcinoma cervicale in situ; carcinoma della vescica adeguatamente trattato, papillare, non invasivo; altri tumori maligni adeguatamente trattati attualmente in remissione completa da ≥2 anni.
11. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica o disturbo da dipendenza, o anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, aumenteranno i rischi associati alla partecipazione allo studio o richiederanno trattamenti che interferiranno con lo svolgimento dello studio o il interpretazione dei risultati della sperimentazione.
12. Donne incinte o che allattano (in allattamento) o donne che intendono rimanere incinte o allattare durante la partecipazione allo studio.