Innocuité, pharmacodynamie, pharmacocinétique et efficacité du tomivosertib associé au paclitaxel dans le cancer du sein avancé

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé du patient (PICF) signé et daté obtenu avant toute procédure de dépistage spécifique à l'essai.
2. Femmes ou hommes âgés de ≥ 18 ans le jour où le consentement éclairé écrit est donné.
3. Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement métastatique (stade IV de la classification TNM) ou localement récurrent et non justiciable d'un traitement curatif local.
4. Statuts ER, PgR et HER2 connus (remarque : le sous-type BC à l'entrée dans l'essai sera déterminé par les statuts du ou des échantillons les plus récents testés pour ER, PgR et HER2).
5. Preuve de maladie mesurable (selon RECIST v.1.1) sur la base d'études d'imagerie et/ou d'un examen physique.
6. Le patient est candidat au paclitaxel hebdomadaire comme traitement palliatif de la maladie localement récurrente et/ou métastatique de l'avis du médecin traitant, ou reçoit actuellement du paclitaxel (avec ou sans contrôle de la maladie). Remarque : n'importe quel nombre de lignes antérieures de traitements standard ou expérimentaux est autorisé.
7. Au moins une lésion métastatique (ou récurrente) qui se prête à une biopsie répétée et la volonté et la capacité de subir deux biopsies (au dépistage et environ 2 semaines après le début du traitement d'essai).
8. Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
9. Espérance de vie ≥ 6 mois selon le jugement de l'investigateur.

10. Fonctionnement adéquat des organes pendant le dépistage, tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (le critère doit être rempli sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges au cours des 2 dernières semaines)
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 500 cellules/mm3
    • Numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
    • Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques)
    • Clairance de la créatinine (ClCr) mesurée ou calculée > 60 mL/min (si elle est calculée, elle doit être effectuée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)

11. Pour les femmes en âge de procréer (WoCBP) - doivent répondre à tous les critères suivants :

    • Pas enceinte (grossesse sérique négative dans les 14 jours suivant l'inscription), et
    • Ne pas allaiter et
    • Disposé à utiliser une méthode de contraception recommandée par le protocole (voir les détails dans le protocole), depuis le début du tomivosertib jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du traitement d'essai.

    Remarque : Une patiente est considérée comme étant en âge de procréer à moins qu'elle n'ait subi une hystérectomie, une ligature/occlusion bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale, qu'elle présente une insuffisance ovarienne médicalement documentée (avec des taux sériques d'œstradiol et d'hormone folliculo-stimulante dans la plage postménopausique du laboratoire institutionnel ), ou est ménopausée. Le statut post-ménopausique est défini comme 12 mois consécutifs sans règles sans autre cause médicale.

12. Pour les sujets masculins sexuellement actifs qui peuvent avoir un enfant - doivent être disposés à s'abstenir de faire un don de sperme et à utiliser une méthode de contraception recommandée par le protocole (détaillée dans le protocole), depuis le début du tomivosertib jusqu'à au moins 74 jours après la dernière dose de traitement d'essai.
13. Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux tests de laboratoire spécifiés dans le protocole, aux autres procédures d'essai et aux restrictions d'essai. Remarque : les facteurs psychologiques, sociaux, familiaux ou géographiques qui pourraient empêcher une participation adéquate à l'essai doivent être pris en compte.

Critère d'exclusion:

1. Preuve actuelle d'une récupération incomplète des toxicités cliniquement significatives associées à un ou plusieurs traitements anticancéreux antérieurs, qui représenteraient une contre-indication au traitement expérimental de l'avis de l'investigateur.
2. Traitement anticancéreux standard ou expérimental antérieur dans les 3 semaines précédant l'inscription et / ou chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant l'inscription.
3. Métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant ≥ 10 mg/jour de prednisolone (ou son équivalent). Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement, se sont rétablis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant le début du tomivosertib, satisfont aux besoins en stéroïdes et sont neurologiquement stables.
4. Infection active nécessitant un traitement systémique.
5. Maladie gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption du médicament ou avec l'interprétation des événements indésirables gastro-intestinaux (p.
6. Maladie cardiovasculaire importante, y compris infarctus du myocarde, thromboembolie artérielle ou thromboembolie cérébrovasculaire, dans les 8 semaines précédant le début du tomivosertib ; troubles du rythme instables ou autre anomalie cliniquement significative de l'électrocardiogramme ; une angine instable; Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association ; hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique ≥100 mmHg et/ou pression artérielle systolique ≥180 mmHg); ou antécédents de syndrome du QT prolongé congénital.
7. Traitement antérieur avec tout inhibiteur de MNK1 et/ou MNK2.
8. Avoir utilisé un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP1A2 dans les 7 jours précédant la randomisation ou devrait nécessiter l'utilisation d'un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP1A2 pendant l'étude participation.
9. Hypersensibilité connue ou suspectée aux médicaments à l'essai ou aux excipients contenus dans les médicaments à l'essai.
10. Antécédents d'une autre tumeur maligne, à l'exception des éléments suivants : carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ; carcinome cervical in situ; cancer de la vessie papillaire, non invasif, correctement traité ; autre tumeur maligne correctement traitée actuellement en rémission complète depuis ≥ 2 ans.
11. Antécédents ou preuve actuelle de toute autre condition médicale ou psychiatrique ou trouble de dépendance, ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera les risques associés à la participation à l'essai, ou nécessitera des traitements qui interféreront avec le déroulement de l'essai ou le interprétation des résultats des essais.
12. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes) ou femmes qui envisagent de devenir enceintes ou d'allaiter pendant leur participation à l'essai.