Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af GSK3923868 inhalationspulver hos raske deltagere og stabile astmatikere

Inklusionskriterier: For del A og B

• Mellem 18 og 50 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Deltagere, der generelt er raske som bestemt ved medicinsk vurdering baseret på screening af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG-vurdering, lungefunktionstest, laboratorietest og hjertemonitorering.
• Kropsvægt mindst 50,0 kilogram (kg) (110 pund [lbs]) og kropsmasseindeks (BMI) inden for området 18,5 til 32,0 kilogram pr. kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inklusive).
• Mandlige deltagere: En mandlig deltager er berettiget til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden og i mindst 10 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention: Afstå fra at donere sæd. Plus enten afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og acceptere at forblive afholdende ELLER skal acceptere at bruge prævention som beskrevet nedenfor, når de har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er aktuelt gravid: Aftal at bruge et mandligt kondom OG en kvindelig partner til at bruge en ekstra højeffektiv præventionsmetode med en fejlrate på < 1 procent om året. Deltageren skal også informeres om fordelene for en kvindelig partner, da et kondom kan gå i stykker eller lække.
• Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer og er en kvinde i ikke-fertil alder (WONCBP).
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og protokollen.

Inklusionskriterier: Del C

• Mellem 18 og 50 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Deltagere, der ellers er raske (ud over den acceptable tilstand af astma og andre milde atopiske sygdomme, herunder allergisk rhinitis og atopisk dermatitis) som bestemt ved medicinsk vurdering baseret på screening af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG-vurdering, lungefunktionstest, laboratorieundersøgelser og hjerteovervågning.
• En læge diagnose af astma (som defineret af Global Initiative for Astma [GINA], 2020 retningslinjer) mindst 6 måneder før screening. Årsagen til diagnosticering af astma bør dokumenteres i deltagerens kildedata, herunder relevant anamnese.
• En screening pre-bronkodilatator FEV1 >= 65 procent forudsagt normal værdi.
• Positiv bronkodilatator reversibilitetstest defineret som en stigning i FEV1 på > 12 procent og > 200 milliliter (mL) fra baseline, 10 til 15 minutter efter administration af 400 mikrogram (μg) salbutamol (eller tilsvarende).
• Deltagere med bevaret kontrol over deres astma ved hjælp af de tilladte medicin: kun brug af korttidsvirkende beta-agonist (SABA) (n=8 deltagere) og regelmæssig behandling med inhaleret kortikosteroid (ICS) eller ICS/langtidsvirkende beta-agonist (LABA) (inklusive brug af Leukotriene Receptor Agonist [LTRA]) (n=8 deltagere).
• Kropsvægt mindst 50,0 kg (110 lbs) og BMI inden for området 18,5 til 32,0 kg/m^2 (inklusive).
• Mandlige deltagere: En mandlig deltager er berettiget til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden og i mindst 10 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention: Afstå fra at donere sæd og enten afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende ELLER skal acceptere at bruge prævention som beskrevet nedenfor, når man har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er gravid i øjeblikket: Accepter at bruge et mandligt kondom OG en kvindelig partner at anvende en ekstra højeffektiv præventionsmetode med en fejlrate på < 1 procent om året. Deltageren skal også informeres om fordelene for en kvindelig partner, da et kondom kan gå i stykker eller lække.
• Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer og er en WONCBP.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i ICF og i denne protokol.

Eksklusionskriterier: Del A og B

• Anamnese eller tilstedeværelse af kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, hæmatologiske eller neurologiske lidelser, der er i stand til væsentligt at ændre absorption, metabolisme eller eliminering af lægemidler; udgør en risiko, når man tager undersøgelsesinterventionen eller forstyrrer fortolkningen af ​​data.
• Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) over øvre normalgrænse (ULN).
• Total bilirubin over ULN (isoleret bilirubin over ULN er acceptabelt, hvis total bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 procent).
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• QTcF > 450 millisekunder (ms) ved screeningsbesøg baseret på gennemsnittet af tredobbelte EKG'er.
• Screening-EKG-målinger opfylder følgende kriterier for udelukkelse: hjertefrekvens: mænd - <45 eller > 100 slag pr. minut (bpm); kvinder - <50 eller > 100 slag/min. PR-interval: <120 eller >220 msek; QRS-varighed: <70 eller >120 msek; QTcF: >450 msek.
• Sygehistorie med hjertearytmier eller hjertesygdom eller en familie eller personlig historie med lang QT-syndrom.
• Bevis på tidligere myokardieinfarkt (omfatter ikke ST-segmentændringer forbundet med repolarisering).
• Tegn og symptomer, der tyder på COVID-19.
• Tidligere eller tilsigtet brug af håndkøbsmedicin eller receptpligtig medicin, inklusive vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention, medmindre efter investigator og GlaxoSmithKline (GSK) mener ) Medical Monitor, vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere deltagernes sikkerhed.
• Deltagelse i denne undersøgelse ville resultere i tab af blod eller blodprodukter på over 500 milliliter (ml) inden for 56 dage.
• Eksponering for mere end 4 nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum før den første doseringsdag i denne undersøgelse: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet (alt efter hvad er længere).
• FEV1 og FVC er < 80 procent forventet normal værdi.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positivt testresultat for hepatitis C-antistof ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positive hepatitis C ribonukleinsyre (RNA) testresultater ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• Positiv human immundefekt virus (HIV) antistoftest.
• Positiv test for COVID-19-infektion.
• Nuværende eller historie med stofmisbrug.
• Enhver ledningsabnormitet (herunder, men ikke specifik for venstre eller højre komplet bundtgrenblok, atrioventrikulær (AV) blok [2. grad eller højere], Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrom).
• Sinus pauser > 3 sekunder.
• Enhver væsentlig arytmi, som efter Investigator eller GSK Medical monitors mening vil forstyrre sikkerheden for den enkelte deltager.
• Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi (med mere end 3 på hinanden følgende ventrikulære ektopiske slag).
• Regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder før undersøgelsen defineret som: et gennemsnitligt ugentligt indtag på > 14 enheder for både mænd og kvinder. En enhed svarer til 8 gram (g) alkohol: en halv pint (ca. 240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Nuværende eller tidligere brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter (f. cigaretter, nikotinplastre eller elektronisk udstyr) inden for 6 måneder før screening og/eller har en rygepakkehistorie på > 5 pakkeår.
• Positiv kuliltetest ved udånding, der indikerer nylig rygning ved screening eller hver intern indlæggelse på den kliniske forskningsenhed.
• Følsomhed over for en hvilken som helst af undersøgelsens interventioner eller komponenter deraf (inklusive laktose og magnesiumstearat [MgSt]), eller lægemiddel eller anden allergi, der efter investigatorens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deltagelse i undersøgelsen.
• Deltagere med kendte COVID-19 positive kontakter inden for de seneste 14 dage.

Eksklusionskriterier: Del C

• Enhver astmaforværring, der kræver systemiske kortikosteroider inden for 8 uger efter screening, eller som resulterede i hospitalsindlæggelse natten over, hvilket kræver yderligere behandling for astma inden for 3 måneder efter screening.
• En historie med livstruende astma, defineret som enhver astmaepisode, der krævede indlæggelse på en højafhængigheds- eller intensiv terapiafdeling.
• Betydende lungesygdomme, bortset fra astma, herunder (men ikke begrænset til): lungebetændelse, der tidligere har krævet hospitalsindlæggelse, bronkiektasi, lungefibrose, bronkopulmonal dysplasi, kronisk bronkitis, emfysem, kronisk obstruktiv lungesygdom eller andre væsentlige respiratoriske abnormiteter.
• ALT og AST over ULN.
• Bilirubin over ULN (isoleret bilirubin over ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 procent).
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• QTcF > 450 msek ved screeningsbesøg baseret på gennemsnittet af tredobbelte EKG'er.
• Tegn og symptomer, der tyder på COVID-19.
• Tidligere eller tilsigtet brug af håndkøbsmedicin eller receptpligtig medicin, inklusive vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention, medmindre efter investigatorens og GSK Medical Monitors mening , vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere deltagernes sikkerhed.
• Deltagelse i denne undersøgelse ville resultere i tab af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
• Eksponering for mere end 4 nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum før den første doseringsdag i denne undersøgelse: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet (alt efter hvad er længere).
• Tilstedeværelse af HBsAg ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positivt testresultat for hepatitis C-antistof ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positivt hepatitis C RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• Positiv HIV-antistoftest.
• Positiv test for COVID-19-infektion.
• Nuværende eller historie med stofmisbrug.
• Regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder før undersøgelsen defineret som: et gennemsnitligt ugentligt indtag på > 14 enheder for mænd og kvinder. En enhed svarer til 8 g alkohol: en halv pint (ca. 240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Nuværende eller tidligere brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter (f. cigaretter, nikotinplastre eller elektronisk udstyr) inden for 6 måneder før screening og/eller har en rygepakkehistorie på > 5 pakkeår.
• Positiv kuliltetest ved udånding, der indikerer nylig rygning ved screening eller hver intern indlæggelse på den kliniske forskningsenhed.
• Følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesinterventionerne eller komponenter deraf (inklusive lactose og MgSt), eller lægemiddel eller anden allergi, der efter investigatorens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deltagelse i undersøgelsen.
• Deltagere med kendte COVID-19 positive kontakter inden for de seneste 14 dage.