Безопасность, переносимость и фармакокинетика ингаляционного порошка GSK3923868 у здоровых участников и стабильных астматиков

Критерии включения: для частей A и B

• Возраст от 18 до 50 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Участники, которые в целом здоровы, как определено медицинским обследованием, основанным на скрининге истории болезни, физическом осмотре, основных показателях жизнедеятельности, оценке ЭКГ, тестировании функции легких, лабораторных тестах и ​​кардиомониторинге.
• Масса тела не менее 50,0 кг (110 фунтов [фунтов]) и индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 18,5 до 32,0 кг на квадратный метр (кг/м^2) (включительно).
• Участники мужского пола: Участник мужского пола имеет право на участие, если он соглашается со следующим во время периода вмешательства и в течение как минимум 10 дней после последней дозы исследуемого вмешательства: Воздерживаться от донорства спермы. Кроме того, либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться в течение длительного времени и на постоянной основе) и согласиться на воздержание, ЛИБО должны согласиться использовать противозачаточные средства, как подробно описано ниже, при половом акте с женщиной детородного возраста, которая не является Беременность в настоящее время: согласиться использовать мужской презерватив И партнершу-женщину использовать дополнительный высокоэффективный метод контрацепции с частотой неудач < 1 процента в год. Участник также должен быть проинформирован о пользе для партнерши, поскольку презерватив может порваться или протечь.
• Женщины-участницы: женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна или не кормит грудью и является женщиной, не способной к деторождению (WONCBP).
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и протоколе.

Критерии включения: часть C

• Возраст от 18 до 50 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Участники, которые в других отношениях здоровы (кроме приемлемого состояния астмы и других легких атопических заболеваний, включая аллергический ринит и атопический дерматит), согласно результатам медицинского обследования, основанного на скрининге истории болезни, физическом осмотре, показателях жизнедеятельности, оценке ЭКГ, тестировании функции легких, лабораторные исследования и кардиомониторинг.
• Врачебный диагноз астмы (согласно определению Глобальной инициативы по астме [GINA], рекомендации 2020 г.) не менее чем за 6 месяцев до скрининга. Причина постановки диагноза астмы должна быть задокументирована в исходных данных участника, включая соответствующий анамнез.
• Скрининг до бронходилятатора ОФВ1 >= 65 процентов от прогнозируемого нормального значения.
• Положительный тест обратимости бронхолитиков, определяемый как увеличение ОФВ1 на > 12 процентов и > 200 миллилитров (мл) от исходного уровня через 10–15 минут после введения 400 мкг (мкг) сальбутамола (или эквивалента).
• Участники, у которых сохранялся контроль над астмой с помощью разрешенных препаратов: использование только бета-агонистов короткого действия (SABA) (n = 8 участников) и регулярное лечение ингаляционными кортикостероидами (ICS) или ICS/бета-агонистами длительного действия (LABA) (включая использование агониста лейкотриеновых рецепторов [LTRA]) (n = 8 участников).
• Масса тела не менее 50,0 кг (110 фунтов) и ИМТ в диапазоне от 18,5 до 32,0 кг/м^2 (включительно).
• Участники мужского пола: Участник мужского пола имеет право участвовать, если он соглашается со следующим в течение периода вмешательства и в течение как минимум 10 дней после последней дозы исследуемого вмешательства: воздерживаться от донорства спермы, а также воздерживаться от гетеросексуальных контактов, как они предпочитают и обычно образа жизни (воздержание в течение длительного времени и на постоянной основе) и согласиться на воздержание ИЛИ должны согласиться использовать противозачаточные средства, как описано ниже, при половом акте с женщиной детородного возраста, которая в настоящее время не беременна: согласиться использовать мужской презерватив И партнершу-женщину использовать дополнительный высокоэффективный метод контрацепции с частотой неудач < 1 процента в год. Участник также должен быть проинформирован о пользе для партнерши, поскольку презерватив может порваться или протечь.
• Женщины-участницы: женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна или не кормит грудью и является WONCBP.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в этом протоколе.

Критерии исключения: часть A и B

• История или наличие сердечно-сосудистых, респираторных, печеночных, почечных, желудочно-кишечных, эндокринных, гематологических или неврологических нарушений, способных значительно изменить абсорбцию, метаболизм или выведение лекарств; представляющие риск при принятии исследовательского вмешательства или вмешательстве в интерпретацию данных.
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) выше верхней границы нормы (ВГН).
• Общий билирубин выше ВГН (выделенный билирубин выше ВГН допустим, если общий билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• QTcF > 450 миллисекунд (мс) при скрининговом визите на основе среднего значения трех повторных ЭКГ.
• Скрининговые измерения ЭКГ соответствуют следующим критериям исключения: частота сердечных сокращений: мужчины - <45 или > 100 ударов в минуту (уд/мин); женщины - <50 или > 100 ударов в минуту; интервал PR: <120 или >220 мс; Продолжительность комплекса QRS: <70 или >120 мс; QTcF: >450 мс.
• Медицинский анамнез сердечных аритмий или сердечных заболеваний или семейный или личный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
• Признаки перенесенного ранее инфаркта миокарда (не включают изменения сегмента ST, связанные с реполяризацией).
• Признаки и симптомы, указывающие на COVID-19.
• Прошлое или предполагаемое использование безрецептурных или рецептурных лекарств, включая витамины, растительные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства, за исключением случаев, когда по мнению исследователя и GlaxoSmithKline (GSK) ) Медицинский монитор, лекарство не повлияет на процедуры исследования и не поставит под угрозу безопасность участников.
• Участие в этом исследовании приведет к потере крови или продуктов крови, превышающей 500 миллилитров (мл) в течение 56 дней.
• Воздействие более 4 новых химических веществ в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Текущее участие или прошлое участие в клиническом испытании и получение исследуемого продукта в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в этом исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта (в зависимости от того, что длиннее).
• ОФВ1 и ФЖЕЛ < 80 процентов от нормального значения.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Положительный результат теста на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Положительный предварительный скрининг на наркотики/алкоголь.
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Положительный тест на инфекцию COVID-19.
• Текущее или история злоупотребления наркотиками.
• Любые нарушения проводимости (включая, но не специфичные, полную блокаду левой или правой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду [2-й степени или выше], синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW)).
• Синусовые паузы > 3 секунд.
• Любая значительная аритмия, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя GSK, будет мешать безопасности отдельного участника.
• Неустойчивая или устойчивая желудочковая тахикардия (с более чем 3 последовательными желудочковыми эктопическими сокращениями).
• Регулярное потребление алкоголя в течение 6 месяцев до исследования определяется как: среднее еженедельное потребление > 14 единиц как для мужчин, так и для женщин. Одна единица эквивалентна 8 граммам (г) алкоголя: полпинты (примерно 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) порция спиртных напитков.
• Текущее или предыдущее употребление табачных или никотинсодержащих продуктов (например, сигареты, никотиновые пластыри или электронные устройства) в течение 6 месяцев до скрининга и/или иметь стаж курения > 5 пачек лет.
• Положительный результат теста на угарный газ в выдыхаемом воздухе, свидетельствующий о недавнем курении при скрининге или при каждом госпитализации в отделение клинических исследований.
• Чувствительность к любому из исследуемых вмешательств или их компонентов (включая лактозу и стеарат магния [MgSt]), лекарственная или другая аллергия, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, является противопоказанием для участия в исследовании.
• Участники с известными положительными контактами с COVID-19 за последние 14 дней.

Критерии исключения: Часть C

• Любое обострение астмы, требующее системных кортикостероидов в течение 8 недель после скрининга или приведшее к госпитализации на ночь, требующее дополнительного лечения астмы в течение 3 месяцев после скрининга.
• Угрожающая жизни астма в анамнезе, определяемая как любой эпизод астмы, требующий госпитализации в отделение интенсивной или интенсивной терапии.
• Серьезные заболевания легких, кроме астмы, включая (но не ограничиваясь ими): пневмонию, ранее требовавшую госпитализации, бронхоэктазы, легочный фиброз, бронхолегочную дисплазию, хронический бронхит, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких или другие серьезные нарушения дыхания.
• АЛТ и АСТ выше ВГН.
• Билирубин выше ВГН (выделенный билирубин выше ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• QTcF > 450 мс при скрининговом визите на основе среднего значения трех повторных ЭКГ.
• Признаки и симптомы, указывающие на COVID-19.
• Прошлое или предполагаемое использование безрецептурных или отпускаемых по рецепту лекарств, включая витамины, травяные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства, за исключением случаев, когда по мнению исследователя и медицинского монитора GSK , лекарство не повлияет на процедуры исследования и не поставит под угрозу безопасность участников.
• Участие в этом исследовании может привести к потере крови или продуктов крови более чем на 500 мл в течение 56 дней.
• Воздействие более 4 новых химических веществ в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Текущее участие или прошлое участие в клиническом испытании и получение исследуемого продукта в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в этом исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта (в зависимости от того, что длиннее).
• Наличие HBsAg при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Положительный результат теста на РНК гепатита С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Положительный предварительный скрининг на наркотики/алкоголь.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Положительный тест на инфекцию COVID-19.
• Текущее или история злоупотребления наркотиками.
• Регулярное потребление алкоголя в течение 6 месяцев до исследования определяется как: среднее еженедельное потребление > 14 единиц для мужчин и женщин. Одна единица эквивалентна 8 г алкоголя: полпинты (приблизительно 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) мерка крепких напитков.
• Текущее или предыдущее употребление табачных или никотинсодержащих продуктов (например, сигареты, никотиновые пластыри или электронные устройства) в течение 6 месяцев до скрининга и/или иметь стаж курения > 5 пачек лет.
• Положительный результат теста на угарный газ в выдыхаемом воздухе, свидетельствующий о недавнем курении при скрининге или при каждом госпитализации в отделение клинических исследований.
• Чувствительность к любому из исследуемых вмешательств или их компонентов (включая лактозу и MgSt), лекарственная или иная аллергия, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, является противопоказанием для участия в исследовании.
• Участники с известными положительными контактами с COVID-19 за последние 14 дней.