Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica della polvere per inalazione GSK3923868 in partecipanti sani e asmatici stabili

Criteri di inclusione: per le parti A e B

• Età compresa tra i 18 e i 50 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• - Partecipanti che sono generalmente sani come determinato dalla valutazione medica basata sullo screening anamnestico, esame fisico, segni vitali, valutazione ECG, test di funzionalità polmonare, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco.
• Peso corporeo di almeno 50,0 chilogrammi (kg) (110 libbre [lb]) e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 32,0 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2) (inclusi).
• Partecipanti di sesso maschile: un partecipante di sesso maschile è idoneo a partecipare se accetta quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno 10 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio: Astenersi dal donare lo sperma. Inoltre, o essere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti OPPURE devono accettare di usare la contraccezione come descritto di seguito quando si hanno rapporti sessuali con una donna in età fertile che non è attualmente incinta: accettare di utilizzare un preservativo maschile E una partner femminile per utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Il partecipante dovrebbe anche essere informato del vantaggio per una partner femminile poiché un preservativo potrebbe rompersi o perdere.
• Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o in allattamento ed è una donna potenzialmente non fertile (WONCBP).
• In grado di fornire il consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo.

Criteri di inclusione: parte C

• Età compresa tra i 18 e i 50 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• - Partecipanti che sono altrimenti sani (diversi dalla condizione accettabile di asma e altre malattie atopiche lievi, tra cui rinite allergica e dermatite atopica) come determinato dalla valutazione medica basata sullo screening anamnestico, esame fisico, segni vitali, valutazione ECG, test di funzionalità polmonare, esami di laboratorio e monitoraggio cardiaco.
• Una diagnosi medica di asma (come definita dalla Global Initiative for Asthma [GINA], linee guida 2020) almeno 6 mesi prima dello screening. Il motivo della diagnosi di asma dovrebbe essere documentato nei dati di origine del partecipante, inclusa la storia rilevante.
• Uno screening pre-broncodilatatore FEV1 >= 65 percento prediceva il valore normale.
• Test di reversibilità del broncodilatatore positivo definito come un aumento del FEV1 > 12% e > 200 millilitri (mL) rispetto al basale, da 10 a 15 minuti dopo la somministrazione di 400 microgrammi (μg) di salbutamolo (o equivalente).
• Partecipanti con controllo mantenuto dell'asma utilizzando i farmaci consentiti: solo uso di beta agonisti a breve durata d'azione (SABA) (n=8 partecipanti) e trattamento regolare con corticosteroidi inalatori (ICS) o ICS/beta agonisti a lunga durata d'azione (LABA) (inclusi uso di Leukotriene Receptor Agonist [LTRA]) (n=8 partecipanti).
• Peso corporeo di almeno 50,0 kg (110 libbre) e BMI compreso tra 18,5 e 32,0 kg/m^2 (inclusi).
• Partecipanti di sesso maschile: un partecipante di sesso maschile è idoneo a partecipare se accetta quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno 10 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento di studio: astenersi dal donare lo sperma e astenersi dai rapporti eterosessuali come preferito e abituale stile di vita (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di mantenere l'astinenza OPPURE accettare di utilizzare la contraccezione come descritto di seguito quando si hanno rapporti sessuali con una donna in età fertile che non è attualmente incinta: accettare di utilizzare un preservativo maschile E una partner femminile utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace con un tasso di fallimento < 1% all'anno. Il partecipante dovrebbe anche essere informato del vantaggio per una partner femminile poiché un preservativo potrebbe rompersi o perdere.
• Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o non sta allattando ed è una WONCBP.
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione: Parte A e B

• Anamnesi o presenza di disturbi cardiovascolari, respiratori, epatici, renali, gastrointestinali, endocrini, ematologici o neurologici in grado di alterare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci; costituendo un rischio durante l'esecuzione dell'intervento dello studio o interferendo con l'interpretazione dei dati.
• Alanina transaminasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) al di sopra del limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina totale sopra l'ULN (la bilirubina isolata sopra l'ULN è accettabile se la bilirubina totale è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• QTcF > 450 millisecondi (msec) alla visita di screening in base alla media di tre ECG.
• Le misurazioni dell'ECG di screening soddisfano i seguenti criteri di esclusione: frequenza cardiaca: maschi: <45 o > 100 battiti al minuto (bpm); femmine- <50 o > 100 bpm; Intervallo PR: <120 o >220 msec; Durata QRS: <70 o >120 msec; QTcF: >450 ms.
• Storia medica di aritmie cardiache o malattie cardiache o storia familiare o personale di sindrome del QT lungo.
• Evidenza di precedente infarto miocardico (non include i cambiamenti del segmento ST associati alla ripolarizzazione).
• Segni e sintomi suggestivi di COVID-19.
• Uso passato o previsto di farmaci da banco o soggetti a prescrizione medica, comprese vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio, a meno che non sia stato ritenuto dal Sperimentatore e dalla GlaxoSmithKline (GSK ) Medical Monitor, il farmaco non interferirà con le procedure dello studio né comprometterà la sicurezza dei partecipanti.
• La partecipazione a questo studio comporterebbe una perdita di sangue o di emoderivati ​​superiore a 500 millilitri (ml) entro 56 giorni.
• Esposizione a più di 4 nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Iscrizione attuale o partecipazione passata a uno studio clinico e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione in questo studio: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale (a seconda di quale è più lungo).
• FEV1 e FVC sono < 80% del valore normale previsto.
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• - Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Risultato positivo del test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Test anticorpale positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Test positivo per infezione da COVID-19.
• Attuale o storia di abuso di droghe.
• Qualsiasi anomalia della conduzione (incluso, ma non specifico, blocco di branca completo sinistro o destro, blocco atrioventricolare (AV) [2o grado o superiore], sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW)).
• Pause sinusali > 3 secondi.
• Qualsiasi aritmia significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico GSK, interferirà con la sicurezza per il singolo partecipante.
• Tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta (con più di 3 battiti ectopici ventricolari consecutivi).
• Consumo regolare di alcol nei 6 mesi precedenti lo studio definito come: un'assunzione settimanale media di > 14 unità sia per i maschi che per le femmine. Un'unità equivale a 8 grammi (g) di alcol: mezzo litro (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
• Uso attuale o precedente di prodotti contenenti tabacco o nicotina (ad es. sigarette, cerotti alla nicotina o dispositivi elettronici) entro 6 mesi prima dello screening e/o hanno una storia di pacchetti fumatori di > 5 pacchetti anno.
• Test di monossido di carbonio nell'alito positivo indicativo di fumo recente allo screening o ad ogni ricovero interno all'unità di ricerca clinica.
• Sensibilità a uno qualsiasi degli interventi dello studio, o dei suoi componenti (inclusi lattosio e magnesio stearato [MgSt]), o farmaci o altre allergie che, a parere dello sperimentatore o del monitor medico, controindicano la partecipazione allo studio.
• Partecipanti con contatti positivi noti al COVID-19 negli ultimi 14 giorni.

Criteri di esclusione: Parte C

• - Qualsiasi esacerbazione dell'asma che richieda corticosteroidi sistemici entro 8 settimane dallo screening o che abbia comportato un ricovero notturno che richieda un trattamento aggiuntivo per l'asma entro 3 mesi dallo screening.
• Una storia di asma pericolosa per la vita, definita come qualsiasi episodio di asma che ha richiesto il ricovero in un'unità di terapia intensiva o ad alta dipendenza.
• Malattie polmonari significative, diverse dall'asma, incluse (ma non limitate a): polmonite che ha precedentemente richiesto il ricovero ospedaliero, bronchiectasie, fibrosi polmonare, displasia broncopolmonare, bronchite cronica, enfisema, broncopneumopatia cronica ostruttiva o altre anomalie respiratorie significative.
• ALT e AST sopra l'ULN.
• Bilirubina sopra l'ULN (la bilirubina isolata sopra l'ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• QTcF > 450 msec alla visita di screening in base alla media di tre ECG.
• Segni e sintomi suggestivi di COVID-19.
• Uso passato o previsto di farmaci da banco o soggetti a prescrizione medica, comprese vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio, a meno che non sia stato valutato dall'investigatore e dal monitor medico GSK , il farmaco non interferirà con le procedure dello studio né comprometterà la sicurezza dei partecipanti.
• La partecipazione a questo studio comporterebbe una perdita di sangue o di emoderivati ​​superiore a 500 ml entro 56 giorni.
• Esposizione a più di 4 nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Iscrizione attuale o partecipazione passata a uno studio clinico e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione in questo studio: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale (a seconda di quale è più lungo).
• Presenza di HBsAg allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• - Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• - Risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Test anticorpale HIV positivo.
• Test positivo per infezione da COVID-19.
• Attuale o storia di abuso di droghe.
• Consumo regolare di alcol entro 6 mesi prima dello studio definito come: un'assunzione settimanale media di> 14 unità per maschi e femmine. Un'unità equivale a 8 g di alcol: mezzo litro (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
• Uso attuale o precedente di prodotti contenenti tabacco o nicotina (ad es. sigarette, cerotti alla nicotina o dispositivi elettronici) entro 6 mesi prima dello screening e/o hanno una storia di pacchetti fumatori di > 5 pacchetti anno.
• Test di monossido di carbonio nell'alito positivo indicativo di fumo recente allo screening o ad ogni ricovero interno all'unità di ricerca clinica.
• Sensibilita' a uno qualsiasi degli interventi dello studio, o dei suoi componenti (inclusi lattosio e MgSt), o farmaci o altre allergie che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del supervisore medico, controindicano la partecipazione allo studio.
• Partecipanti con contatti positivi noti al COVID-19 negli ultimi 14 giorni.