Segurança, tolerabilidade e farmacocinética do pó para inalação GSK3923868 em participantes saudáveis ​​e asmáticos estáveis

Critérios de Inclusão: Para as Partes A e B

• Entre 18 e 50 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Participantes que são geralmente saudáveis, conforme determinado pela avaliação médica com base na triagem de histórico médico, exame físico, sinais vitais, avaliação de ECG, teste de função pulmonar, testes laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Peso corporal de pelo menos 50,0 kg (kg) (110 libras [lbs]) e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18,5 a 32,0 kg por metro quadrado (kg/m^2) (inclusive).
• Participantes do sexo masculino: Um participante do sexo masculino é elegível para participar se concordar com o seguinte durante o período de intervenção e por pelo menos 10 dias após a última dose da intervenção do estudo: Abster-se de doar esperma. Além disso, seja abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinente a longo prazo e de forma persistente) e concorde em permanecer abstinente OU deve concordar em usar contracepção conforme detalhado abaixo ao ter relações sexuais com uma mulher em idade fértil que não é atualmente grávida: Concorde em usar um preservativo masculino E a parceira feminina em usar um método anticoncepcional adicional altamente eficaz com uma taxa de falha de < 1 por cento ao ano. O participante também deve ser informado sobre o benefício para uma parceira, pois o preservativo pode estourar ou vazar.
• Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e for uma mulher sem potencial para engravidar (WONCBP).
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e protocolo.

Critérios de inclusão: Parte C

• Entre 18 e 50 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Participantes que são saudáveis ​​(além da condição aceitável de asma e outras doenças atópicas leves, incluindo rinite alérgica e dermatite atópica) conforme determinado por avaliação médica com base no histórico médico de triagem, exame físico, sinais vitais, avaliação de ECG, teste de função pulmonar, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Um diagnóstico médico de asma (conforme definido pela Global Initiative for Asthma [GINA], diretrizes de 2020) pelo menos 6 meses antes da triagem. A razão para o diagnóstico de asma deve ser documentada nos dados de origem do participante, incluindo a história relevante.
• Um VEF1 pré-broncodilatador de triagem >= 65% previu o valor normal.
• Teste de reversibilidade broncodilatador positivo definido como um aumento no VEF1 de > 12 por cento e > 200 mililitros (mL) da linha de base, 10 a 15 minutos após a administração de 400 microgramas (μg) de salbutamol (ou equivalente).
• Participantes com controle mantido de sua asma usando os medicamentos permitidos: uso apenas de beta-agonista de ação curta (SABA) (n = 8 participantes) e tratamento regular com corticosteroide inalatório (ICS) ou ICS/beta-agonista de ação prolongada (LABA) (incluindo uso de Leucotrieno Receptor Agonista [LTRA]) (n=8 participantes).
• Peso corporal de pelo menos 50,0 kg (110 lbs) e IMC na faixa de 18,5 a 32,0 kg/m^2 (inclusive).
• Participantes do sexo masculino: Um participante do sexo masculino é elegível para participar se concordar com o seguinte durante o período de intervenção e por pelo menos 10 dias após a última dose da intervenção do estudo: Abster-se de doar esperma e abster-se de relações sexuais heterossexuais como sua preferência e costume estilo de vida (abstinente por um longo prazo e persistente) e concorda em permanecer abstinente OU deve concordar em usar contracepção conforme detalhado abaixo ao ter relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar que não está grávida no momento: Concordar em usar preservativo masculino E parceira feminina usar um método anticoncepcional adicional altamente eficaz com uma taxa de falha de < 1 por cento ao ano. O participante também deve ser informado sobre o benefício para uma parceira, pois o preservativo pode estourar ou vazar.
• Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e for uma WONCBP.
• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo.

Critérios de Exclusão: Parte A e B

• História ou presença de distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, renais, gastrointestinais, endócrinos, hematológicos ou neurológicos capazes de alterar significativamente a absorção, metabolismo ou eliminação de drogas; constituir um risco ao realizar a intervenção do estudo ou interferir na interpretação dos dados.
• Alanina transaminase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) acima do limite superior da normalidade (LSN).
• Bilirrubina total acima do LSN (bilirrubina isolada acima do LSN é aceitável se a bilirrubina total for fracionada e a bilirrubina direta <35 por cento).
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• QTcF > 450 milissegundos (ms) na visita de triagem com base na média de ECGs triplicados.
• As medições de triagem de ECG atendem aos seguintes critérios de exclusão: frequência cardíaca: homens - <45 ou > 100 batimentos por minuto (bpm); feminino- <50 ou > 100 bpm; Intervalo PR: <120 ou >220 ms; Duração do QRS: <70 ou >120 mseg; QTcF: >450 mseg.
• História médica de arritmias cardíacas ou doença cardíaca ou história familiar ou pessoal de síndrome do QT longo.
• Evidência de infarto do miocárdio prévio (não inclui alterações do segmento ST associadas à repolarização).
• Sinais e sintomas sugestivos de COVID-19.
• Uso passado ou pretendido de medicamentos de venda livre ou prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo, a menos que na opinião do Investigador e da GlaxoSmithKline (GSK ) Monitor Médico, a medicação não irá interferir nos procedimentos do estudo ou comprometer a segurança do participante.
• A participação neste estudo resultaria em perda de sangue ou hemoderivados superior a 500 mililitros (mL) em 56 dias.
• Exposição a mais de 4 novas entidades químicas dentro de 12 meses antes do primeiro dia de dosagem.
• Inscrição atual ou participação anterior em um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem neste estudo: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental (o que for É mais longo).
• FEV1 e FVC é < 80% do valor normal previsto.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Resultado positivo do teste de ácido ribonucleico (RNA) para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Teste positivo de drogas/álcool pré-estudo.
• Teste de anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Teste positivo para infecção por COVID-19.
• Atual ou história de abuso de drogas.
• Qualquer anormalidade de condução (incluindo, mas não específica, bloqueio de ramo completo esquerdo ou direito, bloqueio atrioventricular (AV) [2º grau ou superior], síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW)).
• Pausas sinusais > 3 segundos.
• Qualquer arritmia significativa que, na opinião do investigador ou do monitor médico da GSK, interfira na segurança do participante individual.
• Taquicardia ventricular não sustentada ou sustentada (com mais de 3 batimentos ventriculares ectópicos consecutivos).
• Consumo regular de álcool nos 6 meses anteriores ao estudo definido como: ingestão média semanal de > 14 unidades para homens e mulheres. Uma unidade equivale a 8 gramas (g) de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• Uso atual ou anterior de produtos contendo tabaco ou nicotina (p. cigarros, adesivos de nicotina ou dispositivos eletrônicos) dentro de 6 meses antes da triagem e/ou história de tabagismo > 5 maços anos.
• Teste de monóxido de carbono expirado positivo indicativo de tabagismo recente na triagem ou em cada internação na unidade de pesquisa clínica.
• Sensibilidade a qualquer uma das intervenções do estudo, ou componentes das mesmas (incluindo lactose e estearato de magnésio [MgSt]), ou alergia a drogas ou outras que, na opinião do investigador ou monitor médico, contra-indica a participação no estudo.
• Participantes com contatos positivos conhecidos para COVID-19 nos últimos 14 dias.

Critérios de exclusão: Parte C

• Qualquer exacerbação da asma que requeira corticosteróides sistêmicos dentro de 8 semanas após a triagem, ou que resulte em hospitalização noturna que requeira tratamento adicional para asma dentro de 3 meses após a triagem.
• Uma história de asma com risco de vida, definida como qualquer episódio de asma que requer internação em unidade de alta dependência ou terapia intensiva.
• Doenças pulmonares significativas, além da asma, incluindo (mas não limitado a): pneumonia que requer internação hospitalar prévia, bronquiectasia, fibrose pulmonar, displasia broncopulmonar, bronquite crônica, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica ou outras anormalidades respiratórias significativas.
• ALT e AST acima do LSN.
• Bilirrubina acima do LSN (bilirrubina isolada acima do LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35 por cento).
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• QTcF > 450 mseg na consulta de triagem com base na média de ECGs triplicados.
• Sinais e sintomas sugestivos de COVID-19.
• Uso passado ou pretendido de medicamentos de venda livre ou prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo, a menos que na opinião do Investigador e do Monitor Médico da GSK , a medicação não interferirá nos procedimentos do estudo nem comprometerá a segurança do participante.
• A participação neste estudo resultaria em perda de sangue ou hemoderivados superior a 500 mL em 56 dias.
• Exposição a mais de 4 novas entidades químicas dentro de 12 meses antes do primeiro dia de dosagem.
• Inscrição atual ou participação anterior em um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem neste estudo: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental (o que for É mais longo).
• Presença de HBsAg na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Resultado positivo do teste de RNA da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Teste positivo de drogas/álcool pré-estudo.
• Teste de anticorpo HIV positivo.
• Teste positivo para infecção por COVID-19.
• Atual ou história de abuso de drogas.
• Consumo regular de álcool nos 6 meses anteriores ao estudo definido como: ingestão média semanal de > 14 unidades para homens e mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• Uso atual ou anterior de produtos contendo tabaco ou nicotina (p. cigarros, adesivos de nicotina ou dispositivos eletrônicos) dentro de 6 meses antes da triagem e/ou história de tabagismo > 5 maços anos.
• Teste de monóxido de carbono expirado positivo indicativo de tabagismo recente na triagem ou em cada internação na unidade de pesquisa clínica.
• Sensibilidade a qualquer uma das intervenções do estudo, ou componentes das mesmas (incluindo lactose e MgSt), ou alergia a medicamentos ou outras que, na opinião do investigador ou monitor médico, contra-indicam a participação no estudo.
• Participantes com contatos positivos conhecidos para COVID-19 nos últimos 14 dias.