Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van GSK3923868-inhalatiepoeder bij gezonde deelnemers en stabiele astmapatiënten

Opnamecriteria: voor delen A en B

• Tussen 18 en 50 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Deelnemers die over het algemeen gezond zijn, zoals bepaald door medische evaluatie op basis van screening van de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG-beoordeling, longfunctietesten, laboratoriumtesten en hartbewaking.
• Lichaamsgewicht minimaal 50,0 kilogram (kg) (110 pond [lbs]) en body mass index (BMI) binnen het bereik van 18,5 tot 32,0 kilogram per vierkante meter (kg/m^2) (inclusief).
• Mannelijke deelnemers: Een mannelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als hij akkoord gaat met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 10 dagen na de laatste dosis studie-interventie: Doneer geen sperma. Plus ofwel onthouding van heteroseksuele gemeenschap als hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en stem ermee in om onthouding te blijven OF moet ermee instemmen om anticonceptie te gebruiken zoals hieronder beschreven bij geslachtsgemeenschap met een vrouw in de vruchtbare leeftijd die dat niet is momenteel zwanger: Ga akkoord met het gebruik van een mannencondoom EN vrouwelijke partner om een ​​extra zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1 procent per jaar. De deelnemer moet ook worden geïnformeerd over het voordeel voor een vrouwelijke partner, aangezien een condoom kan breken of lekken.
• Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft en een vrouw is die geen kinderen kan krijgen (WONCBP).
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en het protocol.

Opnamecriteria: deel C

• Tussen 18 en 50 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Deelnemers die verder gezond zijn (anders dan de aanvaardbare toestand van astma en andere milde atopische ziekten, waaronder allergische rhinitis en atopische dermatitis), zoals bepaald door medische evaluatie op basis van screening van de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG-beoordeling, longfunctietesten, laboratoriumonderzoek en hartbewaking.
• Een diagnose van astma door een arts (zoals gedefinieerd door de Global Initiative for Asthma [GINA], 2020-richtlijnen) ten minste 6 maanden vóór de screening. De reden voor de diagnose van astma moet worden gedocumenteerd in de brongegevens van de deelnemer, inclusief relevante geschiedenis.
• Een screening pre-bronchusverwijder FEV1 >= 65 procent voorspelde normale waarde.
• Positieve bronchusverwijdende reversibiliteitstest gedefinieerd als een toename van FEV1 van > 12 procent en > 200 milliliter (ml) vanaf baseline, 10 tot 15 minuten na toediening van 400 microgram (μg) salbutamol (of equivalent).
• Deelnemers met behoud van controle over hun astma met behulp van de toegestane medicijnen: alleen gebruik van kortwerkende bèta-agonisten (SABA) (n=8 deelnemers) en regelmatige behandeling met inhalatiecorticosteroïden (ICS) of ICS/langwerkende bèta-agonisten (LABA) (inclusief gebruik van leukotrieenreceptoragonist [LTRA]) (n=8 deelnemers).
• Lichaamsgewicht minimaal 50,0 kg (110 lbs) en BMI binnen het bereik van 18,5 tot 32,0 kg/m^2 (inclusief).
• Mannelijke deelnemers: Een mannelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als hij akkoord gaat met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 10 dagen na de laatste dosis studie-interventie: Afzien van het doneren van sperma en zich onthouden van heteroseksuele omgang zoals hun voorkeur en gebruikelijke levensstijl (abstinent op langdurige en aanhoudende basis) en stemt ermee in om onthouding te blijven OF moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken zoals hieronder beschreven bij geslachtsgemeenschap met een vrouw die zwanger kan worden en die momenteel niet zwanger is: Akkoord gaan met het gebruik van een mannelijk condoom EN vrouwelijke partner om een ​​aanvullende zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1 procent per jaar. De deelnemer moet ook worden geïnformeerd over het voordeel voor een vrouwelijke partner, aangezien een condoom kan breken of lekken.
• Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft en een WONCBP is.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in de ICF en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria: Deel A en B

• Geschiedenis of aanwezigheid van cardiovasculaire, respiratoire, lever-, nier-, gastro-intestinale, endocriene, hematologische of neurologische aandoeningen die de absorptie, het metabolisme of de eliminatie van geneesmiddelen aanzienlijk kunnen veranderen; een risico vormen bij het nemen van de studie-interventie of interfereren met de interpretatie van gegevens.
• Alaninetransaminase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) boven de bovengrens van normaal (ULN).
• Totaal bilirubine boven ULN (geïsoleerd bilirubine boven ULN is acceptabel als totaal bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35 procent).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• QTcF > 450 milliseconden (msec) bij screeningbezoek op basis van het gemiddelde van ECG's in drievoud.
• Screening ECG-metingen voldoen aan de volgende criteria voor uitsluiting: hartslag: mannen - <45 of > 100 slagen per minuut (bpm); vrouwtjes - <50 of > 100 spm; PR-interval: <120 of >220 msec; QRS-duur: <70 of >120 msec; QTcF: >450 msec.
• Medische voorgeschiedenis van hartritmestoornissen of hartaandoeningen of een familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang QT-syndroom.
• Bewijs van een eerder myocardinfarct (exclusief ST-segmentveranderingen geassocieerd met repolarisatie).
• Tekenen en symptomen die wijzen op COVID-19.
• Vroeger of voorgenomen gebruik van vrij verkrijgbare of voorgeschreven medicatie, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie, tenzij naar de mening van de onderzoeker en de GlaxoSmithKline (GSK ) Medical Monitor, de medicatie zal de studieprocedures niet verstoren of de veiligheid van de deelnemers in gevaar brengen.
• Deelname aan dit onderzoek zou binnen 56 dagen resulteren in een verlies van bloed of bloedproducten van meer dan 500 milliliter (ml).
• Blootstelling aan meer dan 4 nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden vóór de eerste doseringsdag.
• Huidige inschrijving of deelname in het verleden aan een klinische studie en een onderzoeksproduct heeft ontvangen binnen de volgende tijdsperiode vóór de eerste doseringsdag in deze studie: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct (afhankelijk van welke is langer).
• FEV1 en FVC is <80 procent van de voorspelde normale waarde.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Positief resultaat van de hepatitis C-antilichaamtest bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Positief testresultaat voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Positieve antilichaamtest tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Positieve test voor COVID-19-infectie.
• Huidige of geschiedenis van drugsmisbruik.
• Elke geleidingsafwijking (inclusief maar niet specifiek voor complete bundeltakblok links of rechts, atrioventriculair (AV) blok [2e graads of hoger], Wolff-Parkinson-White (WPW) syndroom).
• Sinuspauzes > 3 seconden.
• Elke significante aritmie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical-monitor, de veiligheid voor de individuele deelnemer in gevaar brengt.
• Niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (met meer dan 3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen).
• Regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek, gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van > 14 eenheden voor zowel mannen als vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 gram (g) alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• Huidig ​​of eerder gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten (bijv. sigaretten, nicotinepleisters of elektronische apparaten) binnen 6 maanden vóór de screening en/of een rookgeschiedenis van > 5 pakjaren hebben.
• Positieve adem-koolmonoxidetest indicatief voor recent roken bij screening of elke interne opname in de klinische onderzoekseenheid.
• Gevoeligheid voor een van de onderzoeksinterventies, of componenten daarvan (inclusief lactose en magnesiumstearaat [MgSt]), of medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, deelname aan het onderzoek contra-indiceert.
• Deelnemers met bekende COVID-19 positieve contacten in de afgelopen 14 dagen.

Uitsluitingscriteria: Deel C

• Elke exacerbatie van astma waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren binnen 8 weken na screening, of die resulteerde in een nachtelijke ziekenhuisopname waarvoor aanvullende behandeling voor astma nodig was binnen 3 maanden na screening.
• Een voorgeschiedenis van levensbedreigend astma, gedefinieerd als elke astma-episode waarvoor opname in een afdeling voor hoge afhankelijkheid of intensieve therapie nodig was.
• Significante longziekten, anders dan astma, waaronder (maar niet beperkt tot): longontsteking waarvoor eerder ziekenhuisopname nodig was, bronchiëctasie, longfibrose, bronchopulmonale dysplasie, chronische bronchitis, emfyseem, chronische obstructieve longziekte of andere significante ademhalingsafwijkingen.
• ALT en AST boven ULN.
• Bilirubine boven ULN (geïsoleerd bilirubine boven ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35 procent).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• QTcF > 450 msec bij screeningbezoek op basis van het gemiddelde van ECG's in drievoud.
• Tekenen en symptomen die wijzen op COVID-19.
• Eerder of voorgenomen gebruik van vrij verkrijgbare of voorgeschreven medicatie, waaronder vitaminen, kruiden en voedingssupplementen (waaronder sint-janskruid) binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie, tenzij naar de mening van de onderzoeker en de GSK Medical Monitor , zal de medicatie de studieprocedures niet verstoren of de veiligheid van de deelnemers in gevaar brengen.
• Deelname aan dit onderzoek zou binnen 56 dagen leiden tot verlies van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml.
• Blootstelling aan meer dan 4 nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden vóór de eerste doseringsdag.
• Huidige inschrijving of deelname in het verleden aan een klinische studie en een onderzoeksproduct heeft ontvangen binnen de volgende tijdsperiode vóór de eerste doseringsdag in deze studie: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct (afhankelijk van welke is langer).
• Aanwezigheid van HBsAg bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Positief resultaat van de hepatitis C-antilichaamtest bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Positief hepatitis C RNA-testresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Positieve HIV-antilichaamtest.
• Positieve test voor COVID-19-infectie.
• Huidige of geschiedenis van drugsmisbruik.
• Regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van > 14 eenheden voor mannen en vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• Huidig ​​of eerder gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten (bijv. sigaretten, nicotinepleisters of elektronische apparaten) binnen 6 maanden vóór de screening en/of een rookgeschiedenis van > 5 pakjaren hebben.
• Positieve adem-koolmonoxidetest indicatief voor recent roken bij screening of elke interne opname in de klinische onderzoekseenheid.
• Gevoeligheid voor een van de onderzoeksinterventies, of componenten daarvan (inclusief lactose en MgSt), of een medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, deelname aan het onderzoek contra-indiceert.
• Deelnemers met bekende COVID-19 positieve contacten in de afgelopen 14 dagen.