Sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk for GSK3923868 inhalasjonspulver hos friske deltakere og stabile astmatikere

Inkluderingskriterier: For del A og B

• Mellom 18 og 50 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Deltakere som er generelt friske som bestemt ved medisinsk vurdering basert på screening av sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG-vurdering, lungefunksjonstesting, laboratorietester og hjerteovervåking.
• Kroppsvekt minst 50,0 kilogram (kg) (110 pund [lbs]) og kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18,5 til 32,0 kilogram per kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inkludert).
• Mannlige deltakere: En mannlig deltaker er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i følgende i løpet av intervensjonsperioden og i minst 10 dager etter siste dose av studieintervensjonen: Avstå fra å donere sæd. Pluss enten være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende ELLER må godta å bruke prevensjon som beskrevet nedenfor når du har seksuell omgang med en kvinne i fertil alder som ikke er gravid for øyeblikket: Enig å bruke mannlig kondom OG kvinnelig partner for å bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode med en feilrate på < 1 prosent per år. Deltakeren bør også informeres om fordelen for en kvinnelig partner da et kondom kan gå i stykker eller lekke.
• Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer og er en kvinne i ikke-fertil alder (WONCBP).
• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og protokollen.

Inkluderingskriterier: Del C

• Mellom 18 og 50 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Deltakere som ellers er friske (annet enn den akseptable tilstanden astma og andre milde atopiske sykdommer, inkludert allergisk rhinitt og atopisk dermatitt) som bestemt ved medisinsk vurdering basert på screening av sykehistorien, fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG-vurdering, lungefunksjonstesting, laboratorietester og hjerteovervåking.
• En legediagnose av astma (som definert av Global Initiative for Asthma [GINA], 2020-retningslinjer) minst 6 måneder før screening. Årsaken til diagnosen astma bør dokumenteres i deltakerens kildedata, inkludert relevant anamnese.
• En screening pre-bronkodilatator FEV1 >= 65 prosent spådd normal verdi.
• Positiv bronkodilatator reversibilitetstest definert som en økning i FEV1 på > 12 prosent og > 200 milliliter (mL) fra baseline, 10 til 15 minutter etter administrering av 400 mikrogram (μg) salbutamol (eller tilsvarende).
• Deltakere med opprettholdt kontroll over astmaen ved bruk av tillatte medisiner: kun korttidsvirkende beta-agonist (SABA) bruk (n=8 deltakere) og regelmessig behandling med inhalert kortikosteroid (ICS) eller ICS/langtidsvirkende beta-agonist (LABA) (inkludert bruk av Leukotriene Reseptor Agonist [LTRA]) (n=8 deltakere).
• Kroppsvekt minst 50,0 kg (110 lbs) og BMI innenfor området 18,5 til 32,0 kg/m^2 (inkludert).
• Mannlige deltakere: En mannlig deltaker er kvalifisert til å delta hvis de godtar følgende i løpet av intervensjonsperioden og i minst 10 dager etter siste dose av studieintervensjonen: Avstå fra å donere sæd og enten være avholdende fra heteroseksuelt samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende ELLER må godta å bruke prevensjon som beskrevet nedenfor når du har samleie med en kvinne i fertil alder som ikke er gravid for øyeblikket: Godta å bruke mannlig kondom OG kvinnelig partner å bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode med en feilrate på < 1 prosent per år. Deltakeren bør også informeres om fordelen for en kvinnelig partner da et kondom kan gå i stykker eller lekke.
• Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer og er en WONCBP.
• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i denne protokollen.

Eksklusjonskriterier: Del A og B

• Anamnese eller tilstedeværelse av kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, hematologiske eller nevrologiske lidelser som i betydelig grad kan endre absorpsjon, metabolisme eller eliminering av legemidler; utgjøre en risiko når du tar studieintervensjonen eller forstyrrer tolkningen av data.
• Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) over øvre normalgrense (ULN).
• Totalt bilirubin over ULN (isolert bilirubin over ULN er akseptabelt hvis total bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 prosent).
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
• QTcF > 450 millisekunder (ms) ved screeningbesøk basert på gjennomsnittet av triplikat-EKG.
• Screening-EKG-målinger oppfyller følgende kriterier for ekskludering: hjertefrekvens: menn - <45 eller > 100 slag per minutt (bpm); kvinner - <50 eller > 100 bpm; PR-intervall: <120 eller >220 msek; QRS-varighet: <70 eller >120 msek; QTcF: >450 msek.
• Medisinsk historie med hjertearytmier eller hjertesykdom eller en familie eller personlig historie med lang QT-syndrom.
• Bevis på tidligere hjerteinfarkt (inkluderer ikke ST-segmentendringer assosiert med re-polarisering).
• Tegn og symptomer som tyder på COVID-19.
• Tidligere eller tiltenkt bruk av reseptfrie eller reseptbelagte medisiner, inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon, med mindre etter vurderingen av etterforskeren og GlaxoSmithKline (GSK) ) Medical Monitor, vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere deltakernes sikkerhet.
• Deltakelse i denne studien vil resultere i tap av blod eller blodprodukter på over 500 milliliter (ml) innen 56 dager.
• Eksponering for mer enn 4 nye kjemiske enheter innen 12 måneder før første doseringsdag.
• Nåværende registrering eller tidligere deltakelse i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i denne studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet (avhengig av hva som er er lengre).
• FEV1 og FVC er < 80 prosent spådd normalverdi.
• Tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HBsAg) ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.
• Positivt testresultat for hepatitt C-antistoff ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.
• Positivt resultat av hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.
• Positiv medikament/alkoholskjerm før studien.
• Positiv antistofftest for humant immunsviktvirus (HIV).
• Positiv test for covid-19-infeksjon.
• Nåværende eller historie med narkotikamisbruk.
• Enhver ledningsavvik (inkludert, men ikke spesifikk for venstre eller høyre komplett grenblokk, atrioventrikulær (AV) blokk [2. grad eller høyere], Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrom).
• Sinus pauser > 3 sekunder.
• Enhver betydelig arytmi som, etter etterforskerens eller GSK Medical-monitorens oppfatning, vil forstyrre sikkerheten for den enkelte deltaker.
• Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikkeltakykardi (med mer enn 3 påfølgende ventrikulære ektopiske slag).
• Regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder før studien definert som: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på > 14 enheter for både menn og kvinner. Én enhet tilsvarer 8 gram (g) alkohol: en halvliter (ca. 240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
• Nåværende eller tidligere bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter (f.eks. sigaretter, nikotinplaster eller elektroniske enheter) innen 6 måneder før screening og/eller har en røykepakkehistorie på > 5 pakkeår.
• Positiv karbonmonoksidtest som indikerer nylig røyking ved screening eller ved hver intern opptak til den kliniske forskningsenheten.
• Følsomhet overfor noen av studieintervensjonene, eller komponenter derav (inkludert laktose og magnesiumstearat [MgSt]), eller medikamenter eller annen allergi som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, kontraindiserer deltakelse i studien.
• Deltakere med kjente covid-19 positive kontakter de siste 14 dagene.

Eksklusjonskriterier: Del C

• Enhver astmaforverring som krever systemiske kortikosteroider innen 8 uker etter screening, eller som resulterte i sykehusinnleggelse over natten som krever ytterligere behandling for astma innen 3 måneder etter screening.
• En historie med livstruende astma, definert som en enhver astmaepisode som krevde innleggelse til en høyavhengighets- eller intensivbehandlingsavdeling.
• Betydelige lungesykdommer, andre enn astma, inkludert (men ikke begrenset til): lungebetennelse som tidligere har krevd sykehusinnleggelse, bronkiektasi, lungefibrose, bronkopulmonal dysplasi, kronisk bronkitt, emfysem, kronisk obstruktiv lungesykdom eller andre betydelige respiratoriske abnormiteter.
• ALT og AST over ULN.
• Bilirubin over ULN (isolert bilirubin over ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 prosent).
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
• QTcF > 450 msek ved screeningbesøk basert på gjennomsnittet av triplikat EKG.
• Tegn og symptomer som tyder på COVID-19.
• Tidligere eller tiltenkt bruk av reseptfrie eller reseptbelagte medisiner, inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager før den første dosen av studieintervensjon, med mindre etter vurderingen av etterforskeren og GSK Medical Monitor , vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere deltakernes sikkerhet.
• Deltakelse i denne studien vil resultere i tap av blod eller blodprodukter på over 500 ml innen 56 dager.
• Eksponering for mer enn 4 nye kjemiske enheter innen 12 måneder før første doseringsdag.
• Nåværende registrering eller tidligere deltakelse i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i denne studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet (avhengig av hva som er er lengre).
• Tilstedeværelse av HBsAg ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.
• Positivt testresultat for hepatitt C-antistoff ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.
• Positivt hepatitt C RNA-testresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.
• Positiv medikament/alkoholskjerm før studien.
• Positiv HIV-antistofftest.
• Positiv test for covid-19-infeksjon.
• Nåværende eller historie med narkotikamisbruk.
• Regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder før studien definert som: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på > 14 enheter for menn og kvinner. Én enhet tilsvarer 8 g alkohol: en halvliter (omtrent 240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
• Nåværende eller tidligere bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter (f.eks. sigaretter, nikotinplaster eller elektroniske enheter) innen 6 måneder før screening og/eller har en røykepakkehistorie på > 5 pakkeår.
• Positiv karbonmonoksidtest som indikerer nylig røyking ved screening eller ved hver intern opptak til den kliniske forskningsenheten.
• Følsomhet overfor noen av studieintervensjonene, eller komponenter derav (inkludert laktose og MgSt), eller medikamenter eller annen allergi som, etter etterforskerens eller medisinsk monitors oppfatning, kontraindiserer deltakelse i studien.
• Deltakere med kjente covid-19 positive kontakter de siste 14 dagene.