Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética del polvo para inhalación GSK3923868 en participantes sanos y asmáticos estables

Criterios de Inclusión: Para las Partes A y B

• Entre 18 y 50 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Participantes que en general gozan de buena salud según lo determinado por una evaluación médica basada en el historial médico de detección, el examen físico, los signos vitales, la evaluación de ECG, las pruebas de función pulmonar, las pruebas de laboratorio y la monitorización cardíaca.
• Peso corporal de al menos 50,0 kilogramos (kg) (110 libras [lbs]) e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18,5 a 32,0 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) (incluido).
• Participantes masculinos: un participante masculino es elegible para participar si acepta lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 10 días después de la última dosis de la intervención del estudio: Abstenerse de donar esperma. Además, abstenerse de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y estar de acuerdo en permanecer abstinente O debe estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos como se detalla a continuación cuando tenga relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que no esté actualmente embarazada: Acepte usar un condón masculino Y una pareja femenina para usar un método anticonceptivo adicional altamente efectivo con una tasa de falla de <1 por ciento por año. También se debe informar al participante sobre el beneficio para una pareja femenina, ya que el condón puede romperse o tener fugas.
• Participantes femeninas: una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada o amamantando y es una mujer sin potencial fértil (WONCBP).
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y el protocolo.

Criterios de inclusión: Parte C

• Entre 18 y 50 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Participantes que por lo demás estén sanos (aparte de la condición aceptable de asma y otras enfermedades atópicas leves, incluidas la rinitis alérgica y la dermatitis atópica) según lo determine la evaluación médica basada en el historial médico de detección, el examen físico, los signos vitales, la evaluación de ECG, las pruebas de función pulmonar, exámenes de laboratorio y monitoreo cardíaco.
• Un diagnóstico médico de asma (según la definición de la Iniciativa Global para el Asma [GINA], directrices de 2020) al menos 6 meses antes de la selección. El motivo del diagnóstico de asma debe documentarse en los datos de origen del participante, incluidos los antecedentes pertinentes.
• Un FEV1 previo al broncodilatador de detección >= 65 por ciento del valor normal previsto.
• Prueba de reversibilidad broncodilatadora positiva definida como un aumento en FEV1 de > 12 por ciento y > 200 mililitros (mL) desde el inicio, 10 a 15 minutos después de la administración de 400 microgramos (μg) de salbutamol (o equivalente).
• Participantes con control mantenido de su asma usando los medicamentos permitidos: solo uso de agonistas beta de acción corta (SABA) (n = 8 participantes) y tratamiento regular con corticosteroides inhalados (ICS) o ICS/agonista beta de acción prolongada (LABA) (incluyendo uso de agonistas del receptor de leucotrienos [LTRA]) (n = 8 participantes).
• Peso corporal de al menos 50,0 kg (110 lbs) e IMC dentro del rango de 18,5 a 32,0 kg/m^2 (incluido).
• Participantes masculinos: un participante masculino es elegible para participar si acepta lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 10 días después de la última dosis de la intervención del estudio: Abstenerse de donar esperma y abstenerse de tener relaciones sexuales heterosexuales como su preferencia y costumbre estilo de vida (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente O debe aceptar usar anticonceptivos como se detalla a continuación cuando tenga relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que no esté embarazada actualmente: Aceptar usar un condón masculino Y una pareja femenina usar un método anticonceptivo adicional altamente efectivo con una tasa de falla de < 1 por ciento por año. También se debe informar al participante sobre el beneficio para una pareja femenina, ya que el condón puede romperse o tener fugas.
• Participantes femeninas: una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada o amamantando y es una WONCBP.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en este protocolo.

Criterios de exclusión: Parte A y B

• Antecedentes o presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos o neurológicos capaces de alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos; constituir un riesgo al tomar la intervención del estudio o interferir en la interpretación de los datos.
• Alanina transaminasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) por encima del límite superior normal (ULN).
• Bilirrubina total por encima del LSN (la bilirrubina aislada por encima del LSN es aceptable si la bilirrubina total se fracciona y la bilirrubina directa <35 por ciento).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• QTcF > 450 milisegundos (mseg) en la visita de selección según el promedio de ECG por triplicado.
• Las mediciones de ECG de detección cumplen los siguientes criterios de exclusión: frecuencia cardíaca: hombres: <45 o > 100 latidos por minuto (lpm); mujeres- <50 o > 100 lpm; Intervalo PR: <120 o >220 mseg; Duración QRS: <70 o >120 mseg; QTcF: >450 mseg.
• Antecedentes médicos de arritmias cardíacas o enfermedad cardíaca o antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo.
• Evidencia de infarto de miocardio previo (no incluye cambios en el segmento ST asociados con la repolarización).
• Signos y síntomas sugestivos de COVID-19.
• Uso pasado o previsto de medicamentos de venta libre o recetados, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, a menos que, en opinión del investigador y GlaxoSmithKline (GSK ) Medical Monitor, el medicamento no interferirá con los procedimientos del estudio ni comprometerá la seguridad de los participantes.
• La participación en este estudio resultaría en una pérdida de sangre o productos sanguíneos de más de 500 mililitros (mL) dentro de los 56 días.
• Exposición a más de 4 nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Inscripción actual o participación anterior en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en este estudio: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación (lo que sea es más largo).
• FEV1 y FVC es <80 por ciento del valor normal previsto.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Resultado positivo de la prueba de ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Examen positivo de drogas/alcohol anterior al estudio.
• Prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positiva.
• Prueba positiva para infección por COVID-19.
• Actual o historial de abuso de drogas.
• Cualquier anomalía de la conducción (incluidos, entre otros, bloqueo completo de rama derecha o izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) [de segundo grado o superior], síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW)).
• Pausas sinusales > 3 segundos.
• Cualquier arritmia importante que, en opinión del investigador o del monitor médico de GSK, interfiera con la seguridad del participante individual.
• Taquicardia ventricular no sostenida o sostenida (con más de 3 latidos ectópicos ventriculares consecutivos).
• Consumo habitual de alcohol en los 6 meses anteriores al estudio definido como: una ingesta semanal media de > 14 unidades tanto para hombres como para mujeres. Una unidad equivale a 8 gramos (g) de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Uso actual o anterior de productos que contienen tabaco o nicotina (p. cigarrillos, parches de nicotina o dispositivos electrónicos) dentro de los 6 meses anteriores a la prueba y/o tener un historial de paquetes de tabaquismo de > 5 paquetes por año.
• Prueba positiva de monóxido de carbono en el aliento indicativo de tabaquismo reciente en la selección o cada admisión interna a la unidad de investigación clínica.
• Sensibilidad a cualquiera de las intervenciones del estudio, o componentes de las mismas (incluyendo lactosa y estearato de magnesio [MgSt]), o fármaco u otra alergia que, en opinión del investigador o monitor médico, contraindique la participación en el estudio.
• Participantes con contactos positivos conocidos de COVID-19 en los últimos 14 días.

Criterios de exclusión: Parte C

• Cualquier exacerbación del asma que requiera corticosteroides sistémicos dentro de las 8 semanas posteriores a la selección, o que resulte en una hospitalización nocturna que requiera tratamiento adicional para el asma dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
• Antecedentes de asma potencialmente mortal, definida como cualquier episodio de asma que haya requerido ingreso en una unidad de alta dependencia o de terapia intensiva.
• Enfermedades pulmonares significativas, distintas del asma, que incluyen (pero no se limitan a): neumonía que requirió ingreso hospitalario previo, bronquiectasias, fibrosis pulmonar, displasia broncopulmonar, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras anomalías respiratorias significativas.
• ALT y AST por encima de ULN.
• Bilirrubina por encima del LSN (la bilirrubina aislada por encima del LSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35 por ciento).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• QTcF > 450 mseg en la visita de selección según el promedio de ECG triplicados.
• Signos y síntomas sugestivos de COVID-19.
• Uso pasado o previsto de medicamentos de venta libre o recetados, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, a menos que sea en opinión del investigador y del monitor médico de GSK. , el medicamento no interferirá con los procedimientos del estudio ni comprometerá la seguridad de los participantes.
• La participación en este estudio daría como resultado una pérdida de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml en un plazo de 56 días.
• Exposición a más de 4 nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Inscripción actual o participación anterior en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en este estudio: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación (lo que sea es más largo).
• Presencia de HBsAg en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Resultado positivo de la prueba de ARN de la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Examen positivo de drogas/alcohol anterior al estudio.
• Prueba de anticuerpos contra el VIH positiva.
• Prueba positiva para infección por COVID-19.
• Actual o historial de abuso de drogas.
• Consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses anteriores al estudio definido como: una ingesta semanal promedio de > 14 unidades para hombres y mujeres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Uso actual o anterior de productos que contienen tabaco o nicotina (p. cigarrillos, parches de nicotina o dispositivos electrónicos) dentro de los 6 meses anteriores a la prueba y/o tener un historial de paquetes de tabaquismo de > 5 paquetes por año.
• Prueba positiva de monóxido de carbono en el aliento indicativo de tabaquismo reciente en la selección o cada admisión interna a la unidad de investigación clínica.
• Sensibilidad a cualquiera de las intervenciones del estudio, o componentes de las mismas (incluyendo lactosa y MgSt), o fármaco u otra alergia que, en opinión del investigador o monitor médico, contraindique la participación en el estudio.
• Participantes con contactos positivos conocidos de COVID-19 en los últimos 14 días.