Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka proszku do inhalacji GSK3923868 u zdrowych uczestników i stabilnych astmatyków

Kryteria włączenia: dla części A i B

• Między 18 a 50 rokiem życia włącznie, w momencie podpisania świadomej zgody.
• Uczestnicy, którzy są ogólnie zdrowi, zgodnie z oceną lekarską opartą na przesiewowym wywiadzie medycznym, badaniu fizykalnym, parametrach życiowych, ocenie EKG, badaniu funkcji płuc, badaniach laboratoryjnych i monitorowaniu pracy serca.
• Masa ciała co najmniej 50,0 kilogramów (kg) (110 funtów [lbs]) i wskaźnik masy ciała (BMI) w zakresie od 18,5 do 32,0 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2) (włącznie).
• Uczestnicy płci męskiej: Uczestnik płci męskiej kwalifikuje się do udziału, jeśli w okresie interwencji i przez co najmniej 10 dni po ostatniej dawce interwencji badawczej wyrazi zgodę na następujące warunki: Powstrzymaj się od oddawania nasienia. Dodatkowo bądź abstynentem od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgoda na zachowanie abstynencji LUB musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji, jak opisano poniżej, podczas stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym, która nie jest obecnie w ciąży: zgódź się na stosowanie męskiej prezerwatywy ORAZ partnerki na stosowanie dodatkowej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi < 1 procent rocznie. Uczestnika należy również poinformować o korzyściach dla partnerki, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać.
• Uczestniczki płci żeńskiej: uczestniczka płci żeńskiej może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i jest kobietą w wieku rozrodczym (WONCBP).
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) i protokole.

Kryteria włączenia: Część C

• Między 18 a 50 rokiem życia włącznie, w momencie podpisania świadomej zgody.
• Uczestnicy, którzy poza tym są zdrowi (poza akceptowalnym stanem astmy i innych łagodnych chorób atopowych, w tym alergicznego nieżytu nosa i atopowego zapalenia skóry) na podstawie oceny medycznej na podstawie wywiadu przesiewowego, badania fizykalnego, parametrów życiowych, oceny EKG, testów czynnościowych płuc, badania laboratoryjne i monitorowanie pracy serca.
• Rozpoznanie astmy przez lekarza (zgodnie z wytycznymi Global Initiative for Asthma [GINA], 2020) co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Powód rozpoznania astmy powinien być udokumentowany w danych źródłowych uczestnika, włączając odpowiednią historię.
• Badanie przesiewowe przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV1 >= 65 procent przewidywanej wartości normalnej.
• Dodatni test odwracalności działania leku rozszerzającego oskrzela definiowany jako wzrost FEV1 o > 12 procent i > 200 mililitrów (ml) w stosunku do wartości początkowej, 10 do 15 minut po podaniu 400 mikrogramów (μg) salbutamolu (lub równoważnej dawki).
• Uczestnicy z zachowaną kontrolą astmy za pomocą dozwolonych leków: wyłącznie krótko działający beta-agonista (SABA) (n=8 uczestników) i regularnie leczeni wziewnym kortykosteroidem (ICS) lub ICS/długo działającym beta-agonistą (LABA) (w tym stosowanie agonisty receptora leukotrienowego [LTRA]) (n=8 uczestników).
• Masa ciała co najmniej 50,0 kg (110 funtów) i BMI w przedziale od 18,5 do 32,0 kg/m^2 (włącznie).
• Uczestnicy płci męskiej: Uczestnik płci męskiej kwalifikuje się do udziału, jeśli w okresie interwencji i przez co najmniej 10 dni po ostatniej dawce interwencji badawczej zgodzi się na następujące warunki: powstrzymanie się od oddawania nasienia oraz powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego zgodnie z preferencjami i zwyczajami stylu życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgoda na jej zachowanie LUB musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji, jak opisano poniżej, podczas stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym, która nie jest obecnie w ciąży: Zgódź się na stosowanie męskiej prezerwatywy ORAZ partnerki do stosowania dodatkowej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi < 1 procent rocznie. Uczestnika należy również poinformować o korzyściach dla partnerki, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać.
• Uczestniczki: Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i jest WONCBP.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w ICF iw niniejszym protokole.

Kryteria wykluczenia: część A i B

• Historia lub obecność zaburzeń sercowo-naczyniowych, oddechowych, wątrobowych, nerek, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, hematologicznych lub neurologicznych, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie, metabolizm lub eliminację leków; stanowiących ryzyko przy podejmowaniu interwencji badawczej lub ingerujących w interpretację danych.
• Transaminaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) powyżej górnej granicy normy (GGN).
• Bilirubina całkowita powyżej GGN (bilirubina izolowana powyżej GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina całkowita jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35 procent).
• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).
• QTcF > 450 milisekund (ms) podczas wizyty przesiewowej na podstawie średniej z trzech powtórzeń EKG.
• Przesiewowe pomiary EKG spełniają następujące kryteria wykluczenia: tętno: mężczyźni - <45 lub > 100 uderzeń na minutę (bpm); kobiety - <50 lub > 100 uderzeń na minutę; odstęp PR: <120 lub >220 ms; czas trwania zespołu QRS: <70 lub >120 ms; QTcF: >450 ms.
• Historia medyczna zaburzeń rytmu serca lub choroby serca lub rodzinna lub osobista historia zespołu długiego QT.
• Dowody na przebyty zawał mięśnia sercowego (nie obejmuje zmian odcinka ST związanych z repolaryzacją).
• Oznaki i objawy sugerujące COVID-19.
• Przeszłe lub zamierzone stosowanie leków dostępnych bez recepty lub na receptę, w tym witamin, ziół i suplementów diety (w tym dziurawca zwyczajnego) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania, chyba że w opinii badacza i firmy GlaxoSmithKline (GSK) ) Monitorze medycznym lek nie będzie zakłócał procedur badania ani zagrażał bezpieczeństwu uczestników.
• Udział w tym badaniu skutkowałby utratą krwi lub produktów krwiopochodnych przekraczającą 500 mililitrów (ml) w ciągu 56 dni.
• Ekspozycja na więcej niż 4 nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.
• Obecnie lub w przeszłości uczestniczył w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w tym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu (w zależności od tego, który jest dłuższe).
• FEV1 i FVC to < 80 procent wartości należnej normy.
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
• Dodatni wynik testu kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
• Pozytywny test narkotykowy/alkoholowy przed badaniem.
• Pozytywny wynik testu na przeciwciała ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
• Pozytywny test na zakażenie COVID-19.
• Obecne lub historia nadużywania narkotyków.
• Wszelkie nieprawidłowości przewodzenia (w tym, ale nie specyficzne, całkowity blok lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) [2. stopnia lub wyższy], zespół Wolffa-Parkinsona-White'a (WPW)).
• Pauzy zatokowe > 3 sekundy.
• Każda istotna arytmia, która w opinii Badacza lub monitora medycznego GSK wpłynie na bezpieczeństwo indywidualnego uczestnika.
• Nieutrwalony lub utrzymujący się częstoskurcz komorowy (z więcej niż 3 kolejnymi pobudzeniami komorowymi).
• Regularne spożywanie alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem zdefiniowane jako: średnie tygodniowe spożycie > 14 jednostek zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet. Jedna jednostka odpowiada 8 gramom (g) alkoholu: półlitrowe (około 240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 (25 ml) miarka spirytusu.
• Obecne lub wcześniejsze używanie wyrobów zawierających tytoń lub nikotynę (np. papierosy, plastry nikotynowe lub urządzenia elektroniczne) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i/lub mają historię palenia > 5 paczkolat.
• Dodatni wynik testu tlenku węgla w wydychanym powietrzu wskazujący na niedawne palenie podczas badania przesiewowego lub każdego przyjęcia do jednostki badań klinicznych.
• Wrażliwość na którąkolwiek interwencję badaną lub jej składniki (w tym laktozę i stearynian magnezu [MgSt]) lub lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do udziału w badaniu.
• Uczestnicy ze znanymi pozytywnymi kontaktami z COVID-19 w ciągu ostatnich 14 dni.

Kryteria wykluczenia: Część C

• Jakiekolwiek zaostrzenie astmy wymagające ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego lub które spowodowało całonocną hospitalizację wymagającą dodatkowego leczenia astmy w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
• Astma zagrażająca życiu w wywiadzie, zdefiniowana jako jakikolwiek epizod astmy, który wymagał przyjęcia na oddział intensywnej terapii lub intensywnej terapii.
• Poważne choroby płuc, inne niż astma, w tym (między innymi): zapalenie płuc, które wcześniej wymagało hospitalizacji, rozstrzenie oskrzeli, zwłóknienie płuc, dysplazja oskrzelowo-płucna, przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedma płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc lub inne istotne nieprawidłowości układu oddechowego.
• AlAT i AspAT powyżej GGN.
• Bilirubina powyżej GGN (izolowana bilirubina powyżej GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35 procent).
• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).
• QTcF > 450 ms podczas wizyty przesiewowej w oparciu o średnią z trzech powtórzeń EKG.
• Oznaki i objawy sugerujące COVID-19.
• Przeszłe lub zamierzone stosowanie leków dostępnych bez recepty lub na receptę, w tym witamin, ziół i suplementów diety (w tym dziurawca zwyczajnego) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania, chyba że w opinii Badacza i Monitora Medycznego GSK lek nie zakłóci procedur badania ani nie zagrozi bezpieczeństwu uczestników.
• Udział w tym badaniu skutkowałby utratą krwi lub produktów krwiopochodnych przekraczającą 500 ml w ciągu 56 dni.
• Ekspozycja na więcej niż 4 nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.
• Obecnie lub w przeszłości uczestniczył w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w tym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu (w zależności od tego, który jest dłuższe).
• Obecność HBsAg podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
• Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
• Dodatni wynik testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
• Pozytywny test narkotykowy/alkoholowy przed badaniem.
• Pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV.
• Pozytywny test na zakażenie COVID-19.
• Obecne lub historia nadużywania narkotyków.
• Regularne spożywanie alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem zdefiniowane jako: średnie tygodniowe spożycie > 14 jednostek dla mężczyzn i kobiet. Jedna jednostka odpowiada 8 g alkoholu: półlitrowy (około 240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 (25 ml) miarka spirytusu.
• Obecne lub wcześniejsze używanie wyrobów zawierających tytoń lub nikotynę (np. papierosy, plastry nikotynowe lub urządzenia elektroniczne) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i/lub mają historię palenia > 5 paczkolat.
• Dodatni wynik testu tlenku węgla w wydychanym powietrzu wskazujący na niedawne palenie podczas badania przesiewowego lub każdego przyjęcia do jednostki badań klinicznych.
• Wrażliwość na którąkolwiek interwencję badaną lub jej składniki (w tym laktozę i MgSt) lub lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do udziału w badaniu.
• Uczestnicy ze znanymi pozytywnymi kontaktami z COVID-19 w ciągu ostatnich 14 dni.