Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika inhalačního prášku GSK3923868 u zdravých účastníků a stabilních astmatiků

Kritéria zahrnutí: Pro části A a B

• Mezi 18 a 50 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Účastníci, kteří jsou obecně zdraví podle lékařského hodnocení na základě screeningové anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, hodnocení EKG, testování funkce plic, laboratorních testů a monitorování srdce.
• Tělesná hmotnost alespoň 50,0 kilogramů (kg) (110 liber [lb]) a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,5 až 32,0 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2) (včetně).
• Mužští účastníci: Mužský účastník je způsobilý k účasti, pokud během období intervence a alespoň 10 dnů po poslední dávce studijního zásahu souhlasí s následujícím: Zdržet se darování spermatu. Navíc buď abstinovat od heterosexuálního styku jako svůj preferovaný a obvyklý životní styl (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem, NEBO musíte souhlasit s používáním antikoncepce, jak je popsáno níže, když máte pohlavní styk s ženou v plodném věku, která není v současné době těhotná: Souhlaste s používáním mužského kondomu A partnerkou s používáním další vysoce účinné antikoncepční metody s mírou selhání < 1 procento za rok. Účastník by měl být také informován o výhodách pro partnerku, protože kondom může prasknout nebo uniknout.
• Ženy: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a je ženou v nefertilním věku (WONCBP).
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a protokolu.

Kritéria zahrnutí: Část C

• Mezi 18 a 50 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Účastníci, kteří jsou jinak zdraví (jiný než přijatelný stav astmatu a jiných mírných atopických onemocnění, včetně alergické rýmy a atopické dermatitidy), jak bylo stanoveno lékařským posouzením na základě screeningové anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, posouzení EKG, testování funkce plic, laboratorní testy a monitorování srdce.
• Diagnóza astmatu lékařem (jak je definována v pokynech Globální iniciativy pro astma [GINA], 2020) nejméně 6 měsíců před screeningem. Důvod diagnózy astmatu by měl být zdokumentován ve zdrojových datech účastníka, včetně příslušné anamnézy.
• Screeningový pre-bronchodilatační FEV1 >= 65 procent předpokládané normální hodnoty.
• Pozitivní bronchodilatační test reverzibility definovaný jako zvýšení FEV1 o > 12 procent a > 200 mililitrů (ml) oproti výchozí hodnotě, 10 až 15 minut po podání 400 mikrogramů (μg) salbutamolu (nebo ekvivalentu).
• Účastníci s udrženou kontrolou svého astmatu pomocí povolených léků: užívání pouze krátkodobě působícího beta agonisty (SABA) (n=8 účastníků) a pravidelná léčba inhalačními kortikosteroidy (ICS) nebo IKS/dlouhodobě působícími beta agonisty (LABA) (včetně použití agonisty leukotrienových receptorů [LTRA]) (n=8 účastníků).
• Tělesná hmotnost alespoň 50,0 kg (110 liber) a BMI v rozmezí 18,5 až 32,0 kg/m^2 (včetně).
• Mužští účastníci: Mužský účastník se může zúčastnit, pokud během období intervence a po dobu alespoň 10 dnů po poslední dávce studijní intervence souhlasí s následujícím: Zdržet se darování spermatu a buď se zdržet heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životní styl (dlouhodobá a trvalá abstinence) a souhlasíte s tím, že zůstanete abstinentem NEBO musíte souhlasit s používáním antikoncepce, jak je uvedeno níže, při pohlavním styku se ženou ve fertilním věku, která v současné době není těhotná: Souhlasíte s používáním mužského kondomu A partnerkou používat doplňkovou vysoce účinnou metodu antikoncepce s mírou selhání < 1 procento ročně. Účastník by měl být také informován o výhodách pro partnerku, protože kondom může prasknout nebo uniknout.
• Ženy: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a je WONCBP.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení: Část A a B

• Anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárních, respiračních, jaterních, ledvinových, gastrointestinálních, endokrinních, hematologických nebo neurologických poruch schopných významně změnit absorpci, metabolismus nebo eliminaci léků; představující riziko při provádění studijní intervence nebo zasahování do interpretace dat.
• Alanintransamináza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) nad horní hranicí normálu (ULN).
• Celkový bilirubin nad ULN (izolovaný bilirubin nad ULN je přijatelný, pokud je celkový bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 procent).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• QTcF > 450 milisekund (ms) při screeningové návštěvě na základě průměru trojitých EKG.
• Screeningová měření EKG splňují následující kritéria pro vyloučení: srdeční frekvence: muži - < 45 nebo > 100 tepů za minutu (bpm); ženy - <50 nebo > 100 bpm; PR interval: <120 nebo >220 msec; Trvání QRS: <70 nebo >120 msec; QTcF: >450 ms.
• Srdeční arytmie nebo srdeční onemocnění nebo rodinná či osobní anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
• Důkaz předchozího infarktu myokardu (nezahrnuje změny segmentu ST spojené s repolarizací).
• Známky a příznaky připomínající COVID-19.
• Minulé nebo zamýšlené použití volně prodejných léků nebo léků na předpis, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů před první dávkou studijní intervence, pokud to není ve stanovisku zkoušejícího a GlaxoSmithKline (GSK ) Lékařský monitor, léky nebudou zasahovat do studijních postupů ani neohrozí bezpečnost účastníků.
• Účast v této studii by vedla ke ztrátě krve nebo krevních produktů přesahující 500 mililitrů (ml) během 56 dnů.
• Expozice více než 4 novým chemickým látkám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Současná registrace nebo předchozí účast v klinické studii a obdržela hodnocený přípravek v následujícím časovém období před prvním dávkovacím dnem v této studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku (podle toho, co je delší).
• FEV1 a FVC je < 80 procent předpokládané normální hodnoty.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní výsledek testu ribonukleové kyseliny (RNA) na hepatitidu C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pozitivní test na infekci COVID-19.
• Současné nebo historické zneužívání drog.
• Jakákoli abnormalita vedení (včetně, ale nikoli specifických pro levou nebo pravou úplnou blokádu raménka, atrioventrikulární (AV) blok [2. stupeň nebo vyšší], Wolff-Parkinson-Whiteův (WPW) syndrom).
• Sinusové pauzy > 3 sekundy.
• Jakákoli významná arytmie, která podle názoru zkoušejícího nebo monitoru GSK Medical naruší bezpečnost jednotlivého účastníka.
• Netrvalá nebo trvalá ventrikulární tachykardie (s více než 3 po sobě jdoucími komorovými ektopickými údery).
• Pravidelná konzumace alkoholu během 6 měsíců před studií je definována jako: průměrný týdenní příjem > 14 jednotek pro muže i ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům (g) alkoholu: půl půllitru (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin.
• Současné nebo předchozí užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin (např. cigarety, nikotinové náplasti nebo elektronická zařízení) během 6 měsíců před screeningem a/nebo mají kuřáckou krabičku delší než 5 let.
• Pozitivní dechový test oxidu uhelnatého svědčící o nedávném kouření při screeningu nebo při každém interním přijetí do jednotky klinického výzkumu.
• Citlivost na jakékoli intervence studie nebo jejich složky (včetně laktózy a stearátu hořečnatého [MgSt]), nebo alergie na léky nebo jiná alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje účast ve studii.
• Účastníci se známými pozitivními kontakty na COVID-19 za posledních 14 dní.

Kritéria vyloučení: Část C

• Jakákoli exacerbace astmatu vyžadující systémové kortikosteroidy do 8 týdnů od screeningu nebo která vedla k hospitalizaci přes noc vyžadující další léčbu astmatu do 3 měsíců od screeningu.
• Život ohrožující astma v anamnéze, definované jako jakákoli astmatická epizoda, která vyžadovala přijetí na jednotku vysoce závislé nebo intenzivní terapie.
• Významná plicní onemocnění, jiná než astma, včetně (mimo jiné): pneumonie dříve vyžadující hospitalizaci, bronchiektázie, plicní fibróza, bronchopulmonální dysplazie, chronická bronchitida, emfyzém, chronická obstrukční plicní nemoc nebo jiné významné respirační abnormality.
• ALT a AST nad ULN.
• Bilirubin nad ULN (izolovaný bilirubin nad ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 procent).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• QTcF > 450 ms při screeningové návštěvě na základě průměru trojitého EKG.
• Známky a příznaky připomínající COVID-19.
• Minulé nebo zamýšlené použití volně prodejných léků nebo léků na předpis, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů před první dávkou studijní intervence, pokud to není podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude léčivo narušovat postupy studie ani ohrozit bezpečnost účastníků.
• Účast v této studii by vedla ke ztrátě krve nebo krevních produktů přesahující 500 ml během 56 dnů.
• Expozice více než 4 novým chemickým látkám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Současná registrace nebo předchozí účast v klinické studii a obdržela hodnocený přípravek v následujícím časovém období před prvním dávkovacím dnem v této studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku (podle toho, co je delší).
• Přítomnost HBsAg při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní výsledek testu RNA na hepatitidu C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Pozitivní test na infekci COVID-19.
• Současné nebo historické zneužívání drog.
• Pravidelná konzumace alkoholu během 6 měsíců před studií je definována jako: průměrný týdenní příjem > 14 jednotek pro muže a ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půl půllitry (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrka lihovin.
• Současné nebo předchozí užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin (např. cigarety, nikotinové náplasti nebo elektronická zařízení) během 6 měsíců před screeningem a/nebo mají kuřáckou krabičku delší než 5 let.
• Pozitivní dechový test oxidu uhelnatého svědčící o nedávném kouření při screeningu nebo při každém interním přijetí do jednotky klinického výzkumu.
• Citlivost na jakékoli intervence studie nebo jejich složky (včetně laktózy a MgSt) nebo alergie na léky nebo jiná alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje účast ve studii.
• Účastníci se známými pozitivními kontakty na COVID-19 za posledních 14 dní.