Fransk nationale kohorte af mennesker med type 1-diabetes (SFDT1)

1. STUDIEDESIGN & TIDSLINJE

   1.1 Studiedesign SFDT1 er et virkeligt ikke-randomiseret multicentrisk prospektivt studie med begrænset intervention (biobanking, patientspørgeskemaer under besøg og en elektronisk opfølgning direkte til patienten).

   1.2 Tidslinje Deltagerne vil blive fulgt aktivt op i 10 år, med både kliniske besøg hvert 3. år og en regelmæssig online opfølgning mellem besøgene gennem e-PRO.

   Inklusionsperiode: 5 år Varighed af deltagelse for hver patient: aktiv opfølgning i 10 år / Passiv opfølgning: 30 år Samlet varighed af undersøgelsen: 35 år

2. SITES' PROFIL De mindste 70 forventede rekrutteringssteder er opdelt i tre kategorier, herunder universitetshospitalcentre, almene hospitalscentre og private diabetologkontorer knyttet til hospitalscentre.

3. PRØVESTØRRELSE Beregningen af ​​stikprøvestørrelsen blev udført ud fra vores primære mål, som er at identificere nye risikofaktorer for MACE ud over de traditionelle risikofaktorer. Efterforskerne baserede vores beregning på et dikotomt resultat (MACE ja/nej) med et design af en uafhængig prospektiv kohorte. Efterforskerne forventer, at de nye risikofaktorer er forbundet med CV-risiko med en lav til moderat størrelse, med en relativ risiko mellem 1,10 og 1,50. Baseret på vores mest ekstreme antagelse (RR=1,10) og med en samlet sandsynlighed for MACE-hændelser sat til 0,25 (cirkulation 135 , 1522-1531, 2017) for den ueksponerede gruppe i løbet af 30 års opfølgning, en power sat til 80 %, en α-risiko på 5 % og den eksponerede gruppe, der betragtes som den ekstreme kvintilgruppe af eksponeringen af ​​interesse (f.eks. glykæmisk variabilitet), er det krævede minimale antal patienter 15080.

   Efterforskerne besluttede til sidst at målrette inklusion af 15.000 patienter med T1D.

4. UNDERSØGT POPULATION 4.1 Inklusionskriterier Voksne og børn (alder >= 6 år)

   Type 1 diabetes, defineret som:

   Alder ved diagnosen diabetes > 1 år og <= 35 år Insulinbehandling påbegyndt inden for de første 12 måneder efter opdagelsen af ​​diabetes Tilslutning til den franske socialsikringsordning (RIPH-2-begrænsning) Evne til at tale og læse fransk Evne til at give skriftligt informeret samtykke 4.2 Ikke-inklusionskriterier Patient under værgemål eller beskyttelse for udsatte mennesker

5. BIAS 5.1 Bias for investigatorvalg Alle diabetologiske plejecentre vil blive informeret af SFD-kanalerne (nyhedsbrev, konference osv.) for at begrænse udvælgelsesbias. Ethvert center kan foreslå at deltage i undersøgelsen, og dets ansøgning vil blive evalueret ud fra dets kliniske forskningskvalitetsstandarder, track records og denne undersøgelses inklusion og logistiske (biobank) kapacitet. Målet er at inkludere patienter, der behandles på universiteter og ikke-universitets offentlige og private centre; såvel som i privat praksis.

   I denne undersøgelse vil efterforskerne ikke inkludere minoriteten af ​​patienter med T1D kun efterfulgt af deres praktiserende læge.

   5.2 Patientudvælgelsesbias I centrene vil alle patienter, der opfylder inklusions- og ikke-inklusionskriterierne, blive foreslået at deltage i SFDT1.

   Nogle dele af undersøgelsen (e-PRO, CGM-enhedsdata, Biobank, genetiske analyser) vil være valgfri i henhold til patienternes valg, hvilket inducerer bias. For eksempel vil de ældste patienter eller dem med en lavere digital færdighed eller uden digital support sjældnere deltage i e-PRO. Derfor vil forvirrende faktorer, herunder alder og socioøkonomiske faktorer, blive taget i betragtning ved fortolkningen af ​​undersøgelsens resultater.

   5.3 Informationsbias Direkte-til-patient-dataformularer rapporteres selv af patienterne. Derfor kan deres medicinske nøjagtighed og kvalitet være lavere end dem, der kun leveres af læger. På den anden side giver denne metodologi baseret på PRO'er ikke kun adgang til rigere information (QoL osv.), sammenlignet med metoder, der normalt rapporteres i kliniske forsøg, men også med en højere frekvens.

   CGM-enheder bruges ikke af alle patienter. Følgelig vil glukoseniveau i realtid mangle for nogle patienter. Efterforskerne anser dette valg for at være det tætteste som muligt af de virkelige forhold. På den anden side er efterforskerne teknisk klar til at administrere andre dataformater, som efterforskerne uploader fra nye overvågningsenheder.

6. FORDELE/RISICI Da den foreslåede undersøgelse vil være observationslignende, vil der ikke være behov for ekstra besøg, og der vil ikke blive anmodet om yderligere data ud over dem, der formodes at blive indsamlet i sædvanlig pleje.

6.1 Udbytte De deltagende patienter vil blive tydeligt informeret om, at de ikke vil få direkte gavn, men vil bidrage til en forskningsindsats, der kan få indflydelse på T1D-plejen i de følgende år.

6.2 Risici Patienter vil blive fulgt i rutinemæssig behandling. De vil ikke udføre nogen intervention ud over indsamlingen af ​​biobankprøver. Denne handling er dog valgfri.

Da projektet er sponsoreret af en non-profit organisation, der kræver og administrerer en deraf følgende mængde data på lang sigt, er det designet i et privatlivs-by-design perspektiv med stærke datasikkerheder med støtte fra en specialiseret partner (SANOÏA) ), for at give deltagerne den højeste beskyttelse af privatlivets fred og personlige data.

Patienter vil blive informeret om deres rettigheder i henhold til GDPR.

sygdomsbyrde: At levere månedlige eller endda kvartalsvise spørgsmål og/eller validerede formularer til patienter i løbet af et betydeligt antal år kan øge den oplevede og psykologiske byrde af sygdommen.

For at håndtere denne risiko er nogle handlinger iværksat: Patienternes formularer hentes aktivt, tunes og testes under undersøgelsens undfangelse med involverede patientforeninger; patienterne bekræfter aktivt deres deltagelse til e-PRO platformen; patienterne kan slukke for invitationstjenesten, der minder dem via e-mail/sms om, at han har formularer at udfylde; patienterne kan tilbagekalde deres deltagelse i undersøgelsen, når de vil;

STUDIEUDFØRELSE

1. SITES

   1.1 Rekruttering af websteder Inden undersøgelsens start planlægger efterforskerne at kontakte alle slags franske diabetescentre via e-mail eller post for at tilbyde at deltage i undersøgelsen med støtte fra det fransktalende diabetessamfund.

   Efterforskerne sigter mod at inkludere mindst 70 lokaliteter. 1.2 Aktivering af websteder Denne initiering vil omfatte en detaljeret gennemgang (20 minutter) af protokollen og undersøgelsesprocedurerne.

   Hvert websted vil modtage investigator-undersøgelsesfilen, som indeholder alle regulatoriske dokumenter, med posten før indledningsbesøget.

   Undersøgelsesstedets initieringer vil blive udført på stedet. Tre centre initieringsbesøg vil blive analyseret under interne projektmøder. Eventuelle tilpasninger med hensyn til indhold præsenteret under initieringsbesøgene vil blive evalueret.

   Efter igangsættelse vil hvert center blive kontaktet telefonisk for at følge op på patientens rekruttering.

   Hvert biobank-kapabelt center vil modtage SOP'er og passende rør til biologisk prøvetagning fra patienter til biobanken.

   Efterforskerne på hvert websted vil blive informeret om den forventede måde at bruge CGM-enhedswebportaler med henblik på at få harmoniserede data.

2. PATIENTOPLYSNINGER

   Alle patienter (eller omsorgspersoner for børn), der matcher inklusionskriterierne og ikke matcher eksklusionskriterierne, inviteres til at deltage i inklusionsperioden.

   Investigator vil give patienten et "patientinformationsblad" og opnå patientens samtykke gennem et skriftligt informeret samtykke.

3. MODALITETER FOR TILMELDELSE AF PATIENTER 3.1 Inklusion

   For at garantere en problemfri undersøgelsesudførelse og patientmotivation er det afgørende, at det minimale sæt af oplysninger, der kræves for at inkludere en patient og aktivere dens e-PRO-portal, indlæses rettidigt af investigator.

   Efterforskerne vil også adskille de inklusionsrelaterede data ("flash inclusion") og de baseline besøgsrelaterede data.

   De påkrævede data for "flash-inkludering" er: dato for inklusion, alder, køn, år for sygdomsdebut, navn + e-mail-adresse + mobilnummer. Når denne flash-inkludering er udført, genererer platformen det anonyme patient_ID, der skal rapporteret i den "tilsvarende" tabel forbliver på webstedet i formatet i henhold til deres praksis; aktiverer e-PRO-deltagelsestragten. Nogle websteder foretrækker måske at bruge en "buffer"-formular i papirformat. I dette tilfælde forpligter de sig til at udfylde dataene online på mindre end 24 timer.

   3.2 Baselinebesøg Klinisk undersøgelse Det rutinemæssige standardiserede sæt af fysiske målinger af patienten vil blive indsamlet og registreret i et case-rapport fra uddannet personale.

   CGM-enhedswebportal Efterforskere vil kontrollere den passende datadelingsaktivering med deres tilmeldte patienters CGM-enhedswebportal.

   Ansigt til ansigt spørgeskemaer Ud over den sædvanlige kliniske undersøgelse vil efterforskere eller kliniske forskningsmedarbejdere (CRA'er) bruge validerede spørgeskemaer eller dele af dem

   6.3.3 Biobankprøvetagning Når en deltager er tilmeldt og har givet sit samtykke, oprettes en biologisk prøveindsamling.

   Uddannet personale vil udtage forskellige biologiske prøver (serum, plasma, hår, urin, spyt) fra hver deltager. Hos børn vil mængden af ​​opsamlet blod blive tilpasset patientens kropsvægt.

   3.4 Deltagelse i e-PRO Investigators vil indsamle e-mail og mobiltelefonnummer på rekrutterede patienter. Disse oplysninger vil automatisk og sikkert blive gemt i en separat database, og dette vil give en robot mulighed for at kontakte patienten for at sende "invitationer" til at udfylde deres PRO-formularer online.

   Få minutter efter inklusion vil patienter modtage en e-mail med en unik URL. Ved at klikke på dette link vil de blive bedt om at indtaste en sikker kode (OTP) modtaget på deres mobiltelefon. Ved at behandle til denne 2-kanals autentificering sikrer efterforskerne patienternes effektive identitet. På dette trin definerer patienterne deres eget password for at få adgang til e-PRO.

   Hvis denne procedure ikke er gennemført, modtager patienten 3 påmindelser via e-mail og SMS. I mangel af nogen validering inden for 2 uger, vil patienten blive mærket som "ikke deltager" til e-PRO.

4. OPFØLGNINGSMODALITETER FOR PATIENT

   4.1 Besøg på webstedet

   Rutinebesøg vil blive foreslået hvert tredje år (±0,5 år) i løbet af 10 år under den aktive opfølgning af undersøgelsen.

   Hvert besøg er lavet af: Klinisk undersøgelse og sædvanlige plejebesøgsdata (dvs.: CGM-data hentet, hvis patienten har en CGM eller laboratorieresultater), Ansigt til ansigt-spørgeskemaer, Biologisk analyse (biobank) hvis specifikt samtykke, med et yderligere specifikt samtykke for genetiske analyser.

   4.2 Mellem besøgene, på en direkte-til-patient måde. Når patienten aktivt samtykker til bekræftelsestragten beskrevet i 6.3.4, modtager han regelmæssigt invitationer til at udfylde sine online-formularer. En "invitation" er en digital besked (SMS og e-mail) for at invitere patienten til at udfylde sin onlineformular.

   Disse data drejer sig om følgende dimensioner: sexliv, liv med sygdommen, behandlingsbyrde, QoL, ernæring, søvnkvalitet.

5. AFSLUTNING AF STUDIE

   Dataindsamlingen afsluttes ved sidste opfølgningsbesøg af den sidst inkluderede patient, hvilket teoretisk set skal være efter 35 år efter den første inkluderede patient. Databasen vil derefter blive renset og frosset for at starte den endelige analysefase.

6. BIOBANK Indsamling af blod, spyt, hår og urin vil blive forsøgt for hver deltager ved baseline. Tilgængeligheden af ​​disse prøver vil blive angivet i e-CRF.

6.1 Blod Samlet mængde blod: 25 ml (under 2,5 % af det samlede blodvolumen) opsamles i forskellige præparater.

Hos børn vil mængden af ​​opsamlet blod blive tilpasset patientens kropsvægt.

Det er ikke at foretrække at bruge heparin som antikoagulant, da heparin kan interferere med efterfølgende amplifikation af DNA ved PCR.

6.2 Urin Et 5 ml rør vil blive opsamlet og opbevaret ved -80°C.

6.3 Spyt Spytprøven er stabil ved omgivelsestemperatur, men vil blive opbevaret ved -80°C.

6.4 Hår Hår vil blive brugt til forskning i lægemiddeleksponering og toksinimprægnering.

6.5 Opbevaring Alle indsamlede prøver vil blive opbevaret efter lovmæssige konserveringsbetingelser (-80°C).

6.6 Kredsløb

UHC og GHC vil indsamle det fulde supplement af biologiske prøver og vil opbevare dem under regulatoriske forhold, før de sendes til det centrale laboratorium.

Almindelige forsendelser (hver 6. måned):

1. hos Creapharm
2. sende en prøve til laboratoriet i Lille til DNA-ekstraktion (genetisk analyse)

6.6.7 Genetiske analyser For deltagere (og plejepersonale for pædiatriske patienter), som har givet samtykke til at udføre genetiske analyser, vil der blive foretaget DNA-ekstraktion fra blodprøver.

Begrundelse for genetisk analyse: DNA-mikroarrays vil blive realiseret. Flere typer analyser kan overvejes afhængigt af fænotypen af ​​interesse og vil blive undersøgt i kohorten. På det seneste har strategien med "genomdækkende polygen score" vist sin magt til at gruppere grupper af patienter. Desuden kan efterforskerne også overveje undersøgelser af sjældne genetiske varianter ved exom- eller helgenom-sekventering.