Cohorte nacional francesa de personas con diabetes tipo 1 (SFDT1)

1. DISEÑO DEL ESTUDIO Y CRONOGRAMA

   1.1 Diseño del estudio El SFDT1 es un estudio prospectivo multicéntrico no aleatorizado de la vida real con intervención limitada (biobancos, cuestionarios de pacientes durante las visitas y un seguimiento electrónico directo al paciente).

   1.2 Cronograma Se realizará un seguimiento activo de los participantes durante 10 años, con visitas clínicas cada 3 años y un seguimiento en línea regular entre visitas a través de e-PRO.

   Período de inclusión: 5 años Duración de la participación de cada paciente: seguimiento activo durante 10 años / Seguimiento pasivo: 30 años Duración total del estudio: 35 años

2. PERFIL DE LOS SITIOS El mínimo de 70 sitios de reclutamiento esperados se dividen en tres categorías que incluyen centros hospitalarios universitarios, centros hospitalarios generales y consultorios privados de diabetólogos vinculados a centros hospitalarios.

3. TAMAÑO DE LA MUESTRA El cálculo del tamaño de la muestra se realizó en base a nuestro objetivo principal, que es identificar nuevos factores de riesgo de MACE, más allá de los factores de riesgo tradicionales. Los investigadores basaron nuestro cálculo en un resultado dicotómico (MACE sí/no) con un diseño de cohorte prospectivo independiente. Los investigadores esperan que los nuevos factores de riesgo se asocien con el riesgo CV en una magnitud de baja a moderada, con un riesgo relativo entre 1,10 y 1,50. Basado en nuestra suposición más extrema (RR=1.10) y con una probabilidad general de eventos MACE establecida en 0,25 (Circulación 135, 1522-1531, 2017) para el grupo no expuesto durante los 30 años de seguimiento, una potencia establecida en 80 %, un riesgo α de 5 % y los expuestos grupo considerado como el grupo quintil extremo de la exposición de interés (por ejemplo, la variabilidad glucémica), el número mínimo requerido de pacientes es 15080.

   Los investigadores finalmente decidieron apuntar a la inclusión de 15000 pacientes con DT1.

4. POBLACIÓN DE ESTUDIO 4.1 Criterios de inclusión Adultos y niños (edad >= 6 años)

   Diabetes tipo 1, definida como:

   Edad en el momento del diagnóstico de diabetes > 1 año y <= 35 años Tratamiento con insulina iniciado dentro de los primeros 12 meses posteriores al descubrimiento de la diabetes Afiliación al régimen de seguridad social francés (restricción RIPH-2) Capacidad para hablar y leer francés Capacidad para dar consentimiento informado por escrito 4.2 Criterios de no inclusión Paciente bajo tutela o protección de personas vulnerables

5. SESGO 5.1 Sesgo de selección de investigadores Se informará a todos los centros de atención de diabetología por los canales de la SFD (boletín, congreso, etc.) con el fin de limitar el sesgo de selección. Cualquier centro puede proponer incorporarse al estudio y su solicitud será evaluada según sus estándares de calidad de investigación clínica, trayectoria y capacidad de inclusión y logística (biobanco) de este estudio. El objetivo es incluir pacientes atendidos en centros universitarios y no universitarios públicos y privados; así como en prácticas privadas.

   En este estudio, los investigadores no incluirán a la minoría de pacientes con DT1 solo seguidos por su médico general.

   5.2 Sesgo de selección de pacientes En los centros, todos los pacientes que cumplan los criterios de inclusión y no inclusión serán propuestos para participar en el SFDT1.

   Algunas partes del estudio (e-PRO, datos del dispositivo CGM, Biobanco, análisis genéticos) serán opcionales según las elecciones de los pacientes, lo que inducirá sesgos. Por ejemplo, los pacientes de mayor edad o con menor alfabetización digital o sin soporte digital participarán con menor frecuencia en e-PRO. Por lo tanto, los factores de confusión, incluidos la edad y los factores socioeconómicos, se tendrán en cuenta para interpretar los resultados del estudio.

   5.3 Sesgo de información Los formularios de datos directos al paciente son autoinformados por los pacientes. Por lo tanto, su precisión y calidad médica podrían ser inferiores a las proporcionadas únicamente por médicos. Por otro lado, esta metodología basada en PROs no solo permite acceder a información más rica (QoL, etc.), en comparación con las metodologías habitualmente reportadas en ensayos clínicos, sino también a una mayor frecuencia.

   Los dispositivos CGM no son utilizados por todos los pacientes. En consecuencia, faltará la monitorización del nivel de glucosa en tiempo real para algunos pacientes. Los investigadores consideran que esta elección es la más cercana posible a las condiciones de la vida real. Por otro lado, los investigadores están técnicamente preparados para administrar otros formatos de datos cargados por los investigadores desde nuevos dispositivos de monitoreo.

6. BENEFICIOS / RIESGOS Dado que el estudio propuesto será de tipo observacional, no se requerirán visitas adicionales y no se solicitarán datos adicionales más allá de los que se supone que se recopilan en la atención habitual.

6.1 Beneficios Se informará claramente a los pacientes participantes que no se beneficiarán directamente, sino que contribuirán a un esfuerzo de investigación que podría tener un impacto en la atención de la DT1 en los años siguientes.

6.2 Riesgos Los pacientes serán seguidos en la atención de rutina. No realizarán ninguna actuación intervencionista más allá de la recogida de muestras del biobanco. Sin embargo, este acto es opcional.

Con el patrocinio del proyecto por una organización sin ánimo de lucro, que requiere y gestiona una cantidad de datos consecuente, a largo plazo, ha sido diseñado en una perspectiva de privacidad por diseño con fuertes seguridades de datos con el apoyo de un socio especializado (SANOÏA ), para brindar la máxima privacidad y seguridad de los datos personales a los participantes.

Los pacientes serán informados de sus derechos según el RGPD.

carga de la enfermedad: Entregar preguntas mensuales o incluso trimestrales y/o formularios validados a los pacientes durante un número significativo de años podría aumentar la carga percibida y psicológica de la enfermedad.

Para gestionar este riesgo, se llevan a cabo algunas acciones: los formularios de los pacientes se obtienen, ajustan y prueban activamente durante la concepción del estudio con las asociaciones de pacientes involucradas; los pacientes confirman activamente su participación en la plataforma e-PRO; los pacientes pueden desactivar el servicio de invitación que les recuerda por correo electrónico/SMS que tiene formularios para llenar; los pacientes pueden revocar su participación en el estudio cuando lo deseen;

CONDUCTA DE ESTUDIO

1. SITIOS

   1.1 Reclutamiento de sitios Antes del inicio del estudio, los investigadores planean ponerse en contacto con todo tipo de centros de punto de atención de diabetes franceses por correo electrónico o postal para ofrecer unirse al estudio con el apoyo de la sociedad de diabetes de habla francesa.

   Los investigadores pretenden incluir al menos 70 sitios. 1.2 Activación de sitios Esta iniciación incluirá una revisión detallada (20 minutos) del protocolo y los procedimientos del estudio.

   Cada sitio recibirá el archivo del estudio del investigador, que contiene todos los documentos reglamentarios, por correo antes de la visita de inicio.

   Las iniciaciones del sitio de estudio se realizarán en el sitio. Las visitas de iniciación a tres centros se analizarán durante las reuniones internas del proyecto. Se evaluarán las adaptaciones en cuanto a los contenidos presentados durante las visitas de iniciación.

   Tras el inicio, se contactará telefónicamente con cada centro para hacer un seguimiento del reclutamiento de pacientes.

   Cada centro con capacidad para biobanco recibirá SOP y tubos adecuados para la toma de muestras biológicas de los pacientes para el biobanco.

   Se informará a los investigadores de cada sitio sobre la forma esperada de utilizar los portales web de dispositivos CGM con la perspectiva de obtener datos armonizados.

2. INFORMACIÓN DE PACIENTES

   Todos los pacientes (o cuidadores de niños) que cumplan los criterios de inclusión y no cumplan los criterios de exclusión están invitados a participar durante el período de inclusión.

   El investigador entregará al paciente una "hoja de información del paciente" y obtendrá el consentimiento del paciente a través de un consentimiento informado por escrito.

3. MODALIDADES DE INSCRIPCIÓN DE PACIENTES 3.1 Inclusión

   Para garantizar una ejecución del estudio sin problemas y la motivación del paciente, es fundamental que el investigador ingrese de manera oportuna el conjunto mínimo de información requerida para incluir a un paciente y activar su portal e-PRO.

   Además, los investigadores separarán los datos relacionados con la inclusión ("inclusión flash") y los datos relacionados con la visita inicial.

   Los datos requeridos para la "inclusión flash" son: fecha de inclusión, edad, sexo, año de inicio de la enfermedad, nombre + dirección de correo electrónico + número de teléfono móvil. Una vez realizada esta inclusión flash, la plataforma: genera el ID de paciente anónimo que deberá ser informó en la tabla "correspondiente" permanecer en el sitio en el formato de acuerdo a sus prácticas; activa el embudo de participación de e-PRO. Es posible que algunos sitios prefieran utilizar un formulario de "búfer" en formato impreso. En este caso se comprometen a rellenar los datos online en menos de 24 horas.

   3.2 Visita de referencia Examen clínico El conjunto estandarizado de rutina de las medidas físicas del paciente se recopilará y registrará en un formulario de informe de caso por parte de personal capacitado.

   Portal web del dispositivo de MCG Los investigadores comprobarán la activación adecuada para compartir datos con el portal web del dispositivo de MCG de sus pacientes inscritos.

   Cuestionarios cara a cara Además del examen clínico habitual, los investigadores o asociados de investigación clínica (CRA) utilizarán cuestionarios validados o partes de ellos.

   6.3.3 Recogida de muestras del biobanco Una vez que un participante se ha inscrito y ha dado su consentimiento, se establece una recogida de muestras biológicas.

   Personal capacitado tomará diferentes muestras biológicas (suero, plasma, cabello, orina, saliva) de cada participante. En niños, la cantidad de sangre recolectada se ajustará al peso corporal del paciente.

   3.4 Participación en e-PRO Los investigadores recopilarán el correo electrónico y el número de teléfono móvil de los pacientes reclutados. Esta información se almacenará de forma automática y segura en una base de datos separada y esto permitirá que un robot se comunique con el paciente para enviar "invitaciones" para completar sus formularios PRO en línea.

   Unos minutos después de la inclusión, los pacientes recibirán un correo electrónico con una URL única. Al hacer clic en este enlace, se les pedirá que ingresen un código seguro (OTP) recibido en su teléfono móvil. Al procesar esta autenticación de 2 canales, los investigadores aseguran la identidad efectiva de los pacientes. En este paso los pacientes definen su propia contraseña para acceder al e-PRO.

   Si no se completa este procedimiento, el paciente recibirá 3 recordatorios por correo electrónico y SMS. En ausencia de cualquier validación dentro de las 2 semanas, el paciente será etiquetado como "no participante" en el e-PRO.

4. MODALIDADES DE SEGUIMIENTO DEL PACIENTE

   4.1 Visitas en el Sitio

   Se propondrán visitas de rutina cada tres años (±0,5 años) durante 10 años durante el seguimiento activo del estudio.

   Cada visita consta de: Exploración clínica y datos de la visita de atención habitual (es decir, datos de MCG obtenidos si el paciente tiene un MCG o resultados de laboratorio), Cuestionarios cara a cara, Análisis biológico (biobanco) si se consiente específicamente, con un consentimiento específico adicional para pruebas genéticas. análisis

   4.2 Entre visitas, de manera directa al paciente Cuando el paciente da su consentimiento activamente con el embudo de confirmación descrito en 6.3.4, recibe invitaciones periódicas para completar sus formularios en línea. Una "invitación" es un mensaje digital (SMS y correo electrónico) para invitar al paciente a completar su formulario en línea.

   Estos datos giran en torno a las siguientes dimensiones: vida sexual, vida con la enfermedad, carga de tratamiento, calidad de vida, nutrición, calidad del sueño.

5. FIN DE ESTUDIO

   La recogida de datos finalizará en la última visita de seguimiento del último paciente incluido, que teóricamente debería ser a los 35 años del primer paciente incluido. Luego, la base de datos se limpiará y congelará para iniciar la fase de análisis final.

6. BIOBANCO Se intentará recolectar sangre, saliva, cabello y orina para cada participante al inicio del estudio. La disponibilidad de estas muestras se indicará en el e-CRF.

6.1 Sangre Cantidad total de sangre: 25 ml (por debajo del 2,5 % del volumen total de sangre) se recogen en diversas preparaciones.

En niños, la cantidad de sangre recolectada se ajustará al peso corporal de los pacientes.

No es preferible utilizar heparina como anticoagulante, ya que la heparina puede interferir con la posterior amplificación del ADN por PCR.

6.2 Orina Se recolectará un tubo de 5 ml y se almacenará a -80°C.

6.3 Saliva La muestra de saliva es estable a temperatura ambiente pero se almacenará a -80 °C.

6.4 Cabello El cabello se utilizará para la investigación de la exposición a drogas y la impregnación de toxinas.

6.5 Almacenamiento Todas las muestras recolectadas se almacenarán siguiendo las condiciones de conservación reglamentarias (-80°C).

6.6 Circuito

UHC y GHC recolectarán el complemento completo de muestras biológicas y las almacenarán en condiciones reglamentarias antes de enviarlas al laboratorio central.

Envíos regulares (cada 6 meses):

1. en Creapharm
2. envío de una muestra al laboratorio de Lille para la extracción de ADN (análisis genético)

6.6.7 Análisis genéticos Para los participantes (y cuidadores de pacientes pediátricos) que dieron su consentimiento para realizar análisis genéticos, la extracción de ADN se realizará a partir de muestras de sangre.

Justificación del análisis genético: se realizarán micromatrices de ADN. Se pueden considerar varios tipos de análisis según el fenotipo de interés y se estudiarán en la cohorte. Últimamente, la estrategia de "puntaje poligénico de todo el genoma" mostró su poder para agrupar grupos de pacientes. Además, los investigadores también pueden considerar estudios de variantes genéticas raras mediante la secuenciación del exoma o del genoma completo.