Franska nationella kohorten av personer med typ 1-diabetes (SFDT1)

1. STUDIEDESIGN & TIDSLINJE

   1.1 Studiedesign SFDT1 är en verklig icke-randomiserad multicentrisk prospektiv studie med begränsad intervention (biobanking, patientenkäter under besök och en elektronisk uppföljning direkt till patient).

   1.2 Tidslinje Deltagarna kommer att följas upp aktivt under 10 år, med både kliniska besök vart tredje år och en regelbunden onlineuppföljning mellan besöken genom e-PRO.

   Inklusionsperiod: 5 år Varaktighet av deltagande för varje patient: aktiv uppföljning i 10 år / Passiv uppföljning: 30 år Studiens totala varaktighet: 35 år

2. SITES PROFIL Minst 70 förväntade rekryteringsplatser är indelade i tre kategorier inklusive universitetssjukhuscentra, allmänna sjukhuscentra och privata diabetologkontor kopplade till sjukhuscentra.

3. PROVSTORLEK Beräkningen av urvalsstorleken utfördes utifrån vårt primära mål, som är att identifiera nya riskfaktorer för MACE, utöver de traditionella riskfaktorerna. Utredarna baserade vår beräkning på ett dikotomt utfall (MACE ja/nej) med en design av en oberoende prospektiv kohort. Utredarna förväntar sig att de nya riskfaktorerna är associerade med CV-risk med låg till måttlig storlek, med relativ risk mellan 1,10 och 1,50. Baserat på vårt mest extrema antagande (RR=1,10) och med en övergripande sannolikhet för MACE-händelser satt till 0,25 (cirkulation 135 , 1522-1531, 2017) för den oexponerade gruppen under 30-årsuppföljningen, en effekt satt till 80 %, en α-risk på 5 % och den exponerade grupp som anses vara den extrema kvintilgruppen av exponeringen av intresse (t.ex. glykemisk variabilitet), det erforderliga minimala antalet patienter är 15080.

   Utredarna beslutade slutligen att inkludera 15 000 patienter med T1D.

4. UNDERSÖKAD POPULATION 4.1 Inklusionskriterier Vuxna och barn (ålder >= 6 år)

   Typ 1-diabetes, definierad som:

   Ålder vid diagnos av diabetes > 1 år och <= 35 år Insulinbehandling påbörjad inom de första 12 månaderna efter att diabetes upptäcktes Anslutning till det franska socialförsäkringssystemet (RIPH-2-begränsning) Förmåga att tala och läsa franska Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke 4.2 Kriterier för icke-inkludering Patient under vårdnad eller skydd för utsatta personer

5. BIAS 5.1 Utredares urvalsbias Alla diabetologiska vårdcentraler kommer att informeras av SFD-kanalerna (nyhetsbrev, konferens, etc.) för att begränsa urvalsbias. Varje center kan föreslå att gå med i studien och dess ansökan kommer att utvärderas utifrån dess kliniska forskningskvalitetsstandarder, meriter och denna studies inkludering och logistiska (biobank) kapacitet. Målet är att inkludera patienter som behandlas vid universitet och icke-universitets offentliga och privata centra; såväl som i privata verksamheter.

   I denna studie kommer utredarna inte att inkludera minoriteten av patienter med T1D endast följt av deras allmänläkare.

   5.2 Patienturvalsbias I centrumen kommer alla patienter som uppfyller kriterierna för inkludering och icke-inkludering att föreslås delta i SFDT1.

   Vissa delar av studien (e-PRO, CGM-enhetsdata, biobank, genetiska analyser) kommer att vara valfria enligt patienternas val, vilket inducerar partiskhet. Till exempel kommer de äldsta patienterna eller de med lägre digital kompetens eller utan digitalt stöd att delta mer sällan i e-PRO. Därför kommer störande faktorer, inklusive ålder och socioekonomiska faktorer, att beaktas för att tolka studiens resultat.

   5.3 Informationsbias Dataformulär direkt till patienten rapporteras själv av patienterna. Därför kan deras medicinska noggrannhet och kvalitet vara lägre än de som endast tillhandahålls av läkare. Å andra sidan tillåter denna metod baserad på PRO inte bara tillgång till rikare information (QoL, etc.), jämfört med metoder som vanligtvis rapporteras i kliniska prövningar, utan också med en högre frekvens.

   CGM-enheter används inte av alla patienter. Följaktligen kommer realtidsövervakning av glukosnivån att saknas för vissa patienter. Utredarna anser att detta val är det närmaste som möjligt av verkliga förhållanden. Å andra sidan är utredarna tekniskt redo att hantera andra dataformat som laddas upp av utredarna från nya övervakningsenheter.

6. FÖRDELAR/RISKER Eftersom den föreslagna studien kommer att vara observationsliknande kommer inget extra besök att krävas och inga ytterligare data kommer att begäras utöver de som är tänkta att samlas in i vanlig vård.

6.1 Fördelar De deltagande patienterna kommer tydligt att informeras om att de inte kommer att dra direkt nytta av dem utan kommer att bidra till en forskningsinsats som kan påverka T1D-vården under de följande åren.

6.2 Risker Patienterna kommer att följas vid rutinvård. De kommer inte att genomföra några ingripande åtgärder utöver insamlingen av biobanksprover. Denna handling är dock frivillig.

Eftersom projektet sponsras av en ideell organisation som kräver och hanterar en konsekvent mängd data, på lång sikt, har det utformats i ett integritetsperspektiv med starka datasäkerheter med stöd av en specialiserad partner (SANOÏA) ), för att ge deltagarna högsta möjliga integritet och personlig datasäkerhet.

Patienter kommer att informeras om sina rättigheter enligt GDPR.

Sjukdomsbördan: Att leverera månatliga eller till och med kvartalsvisa frågor och/eller validerade formulär till patienter under ett betydande antal år kan öka den upplevda och psykologiska bördan av sjukdomen.

För att hantera denna risk vidtas vissa åtgärder: patientformulären hämtas aktivt fram, justeras och testas under studiebefruktningen med inblandade patientföreningar; patienterna bekräftar aktivt sitt deltagande till e-PRO-plattformen; patienterna kan stänga av inbjudningstjänsten som påminner dem via e-post / SMS om att han har formulär att fylla i; patienterna kan återkalla sitt deltagande i studien när de vill;

STUDIEGENOMFÖRANDE

1. WEBBPLATSER

   1.1 Rekrytering av webbplatser Innan studien påbörjas planerar utredarna att kontakta alla typer av franska diabetescenter per e-post eller post för att erbjuda sig att gå med i studien med stöd av den fransktalande diabetesföreningen.

   Utredarna siktar på att inkludera minst 70 platser. 1.2 Aktivering av platser Denna initiering kommer att innehålla en detaljerad genomgång (20 minuter) av protokollet och studieprocedurerna.

   Varje plats kommer att få utredarens studiefil, som innehåller alla regulatoriska dokument, per post före initieringsbesöket.

   Initieringarna av studieplatsen kommer att utföras på plats. Tre initieringsbesök kommer att analyseras under interna projektmöten. Eventuella anpassningar vad gäller innehåll som presenteras under initieringsbesöken kommer att utvärderas.

   Efter initiering kommer varje center att kontaktas per telefon för att följa upp patientens rekrytering.

   Varje biobankskapabelt center kommer att få SOP och lämpliga rör för biologisk provtagning från patienter för biobanken.

   Utredarna på varje plats kommer att informeras om det förväntade sättet att använda CGM-enhetswebbportaler i perspektivet att få harmoniserad data.

2. PATIENTINFORMATION

   Alla patienter (eller vårdgivare för barn) som matchar inklusionskriterierna och inte matchar uteslutningskriterierna inbjuds att delta under inklusionsperioden.

   Utredaren kommer att ge patienten ett "patientinformationsblad" och få patientens samtycke genom ett skriftligt informerat samtycke.

3. MODALITETER FÖR ANMÄLAN AV PATIENTER 3.1 Inkludering

   För att garantera ett smidigt studieutförande och patientmotivation är det avgörande att den minimala uppsättning information som krävs för att inkludera en patient och aktivera dess e-PRO-portal matas in i tid av utredaren.

   Utredarna kommer också att separera inklusionsrelaterade data ("flash inclusion") och baslinjebesöksrelaterade data.

   Den "flash-inkludering" som krävs är: datum för inkludering, ålder, kön, år för sjukdomsdebut, namn + e-postadress + mobilnummer, När denna flash-inkludering är klar, genererar plattformen det anonyma patient-ID som måste rapporteras i "motsvarande" tabell som stannar på webbplatsen i formatet enligt deras praxis; aktiverar e-PRO-deltagandetratten. Vissa webbplatser kanske föredrar att använda ett "buffert"-formulär i pappersformat. I det här fallet förbinder de sig att fylla i data online på mindre än 24 timmar.

   3.2 Baslinjebesök Klinisk undersökning Den rutinmässiga standardiserade uppsättningen fysiska mätningar av patienten kommer att samlas in och registreras i ett fallrapportformulär från utbildad personal.

   CGM-enhetswebbportal Utredare kommer att kontrollera lämplig aktivering av datadelning med sina inskrivna patienters CGM-enhetswebbportal.

   Frågeformulär ansikte mot ansikte Utöver vanliga kliniska undersökningar kommer utredare eller kliniska forskningsmedarbetare (CRA) att använda validerade frågeformulär eller delar av dem

   6.3.3 Biobankprovtagning När en deltagare är inskriven och har gett sitt samtycke inrättas en biologisk provsamling.

   Utbildad personal kommer att ta ut olika biologiska prover (serum, plasma, hår, urin, saliv) från varje deltagare. Hos barn kommer mängden blod som samlas in att anpassas till patientens kroppsvikt.

   3.4 Deltagande i e-PRO-utredarna kommer att samla in e-post och mobiltelefonnummer för rekryterade patienter. Denna information kommer automatiskt och säkert att lagras i en separat databas och detta gör att en robot kan kontakta patienten för att skicka "inbjudningar" för att fylla i sina PRO-formulär online.

   Några minuter efter inkluderingen kommer patienter att få ett e-postmeddelande med en unik URL. Genom att klicka på den här länken kommer de att bli ombedda att ange en säker kod (OTP) mottagen på sin mobiltelefon. Genom att bearbeta till denna 2-kanalsautentisering försäkrar utredarna patienternas effektiva identitet. I detta steg definierar patienterna sitt eget lösenord för att komma åt e-PRO.

   Om denna procedur inte slutförs kommer patienten att få 3 påminnelser via e-post och SMS. I avsaknad av någon validering inom 2 veckor kommer patienten att taggas som "inte deltagare" i e-PRO.

4. MODALITETER FÖR PATIENTUPPFÖLJNING

   4.1 Besök på webbplatsen

   Rutinbesök kommer att föreslås vart tredje år (±0,5 år) under 10 år under den aktiva uppföljningen av studien.

   Varje besök görs av: Klinisk undersökning och sedvanliga vårdbesöksdata (d.v.s.: CGM-data hämtas om patienten har en CGM eller laboratorieresultat), Face to face frågeformulär, Biologisk analys (biobank) om särskilt medgivande, med ett ytterligare specifikt medgivande för genetiskt analyser.

   4.2 Mellan besöken, direkt till patienten När patienten aktivt samtycker till bekräftelsekanalen som beskrivs i 6.3.4 får han regelbundna inbjudningar att fylla i sina onlineformulär. En "inbjudan" är ett digitalt meddelande (SMS och e-post) för att bjuda in patienten att fylla i sitt onlineformulär.

   Dessa data handlar om följande dimensioner: sexliv, liv med sjukdomen, behandlingsbörda, QoL, näring, sömnkvalitet.

5. STUDIETS SLUT

   Datainsamlingen kommer att avslutas vid det sista uppföljningsbesöket av den sist inkluderade patienten, vilket teoretiskt bör ske efter 35 år efter den första inkluderade patienten. Databasen kommer sedan att rengöras och frysas för att initiera den slutliga analysfasen.

6. BIOBANK Uppsamling av blod, saliv, hår och urin kommer att göras för varje deltagare vid baslinjen. Tillgängligheten för dessa prover kommer att anges i e-CRF.

6.1 Blod Total mängd blod: 25 ml (under 2,5 % av den totala blodvolymen) samlas upp i olika preparat.

Hos barn kommer mängden blod som samlas in att anpassas till patientens kroppsvikt.

Det är inte att föredra att använda heparin som antikoagulant, eftersom heparin kan störa efterföljande amplifiering av DNA genom PCR.

6.2 Urin Ett 5 ml rör samlas upp och förvaras vid -80°C.

6.3 Saliv Salivprovet är stabilt vid rumstemperatur men kommer att förvaras vid -80°C.

6.4 Hår Hår kommer att användas för forskning om läkemedelsexponering och toxinimpregnering.

6.5 Förvaring Alla insamlade prover kommer att förvaras enligt lagstadgade konserveringsförhållanden (-80°C).

6.6 Krets

UHC och GHC kommer att samla in alla biologiska prover och lagra dem under lagstadgade förhållanden innan de skickas till det centrala laboratoriet.

Regelbundna leveranser (var sjätte månad):

1. på Creapharm
2. skicka ett prov till laboratoriet i Lille för DNA-extraktion (genetisk analys)

6.6.7 Genetiska analyser För deltagare (och vårdgivare för pediatriska patienter) som samtyckt till att göra genetiska analyser kommer DNA-extraktion att göras från blodprover.

Motivering för genetisk analys: DNA-mikroarrayer kommer att realiseras. Flera typer av analyser kan övervägas beroende på fenotyp av intresse och kommer att studeras i kohorten. På senare tid visade strategin med "genomomfattande polygenisk poäng" sin kraft att gruppera grupper av patienter. Dessutom kan utredarna också överväga studier av sällsynta genetiska varianter genom exom- eller helgenomsekvensering.