法国全国 1 型糖尿病患者队列 (SFDT1)

1. 研究设计和时间表

   1.1 研究设计 SFDT1 是一项现实生活中的非随机多中心前瞻性研究，干预有限（生物样本库、就诊期间的患者问卷调查和直接面向患者的电子随访）。

   1.2 时间表参与者将被积极随访 10 年，每 3 年进行一次临床访问，并在两次访问之间通过 e-PRO 进行定期在线随访。

   纳入期：5 年每位患者的参与持续时间：10 年主动随访/被动随访：30 年研究总持续时间：35 年

2. 站点概况 至少 70 个预期招募站点分为三类，包括大学医院中心、综合医院中心和与医院中心相连的私人糖尿病医生办公室。

3. 样本量样本量计算是根据我们的主要目标进行的，我们的主要目标是识别 MACE 的新风险因素，而不是传统的风险因素。 研究人员将我们的计算基于二分法结果（MACE 是/否），并设计了一个独立的前瞻性队列。 研究人员预计新的风险因素与 CV 风险相关，程度为低至中等，相对风险在 1.10 和 1.50 之间。 基于我们最极端的假设 (RR=1.10) 30 年随访期间未暴露组的 MACE 事件总体概率设置为 0.25（Circulation 135，1522-1531，2017），功效设置为 80%，α 风险为 5%，暴露组组被视为感兴趣暴露的极端五分位组（例如血糖变异性），所需的最小患者人数为 15080。

   研究人员最终决定以纳入 15000 名 T1D 患者为目标。

4. 研究人群 4.1 纳入标准 成人和儿童（年龄 >= 6 岁）

   1 型糖尿病，定义为：

   糖尿病诊断时的年龄 > 1 岁且 <= 35 岁 在发现糖尿病后的前 12 个月内开始胰岛素治疗 加入法国社会保障计划（RIPH-2 约束） 能够说和读法语 能够提供书面知情同意书 4.2非纳入标准 受弱势群体监护或保护的患者

5. BIAS 5.1 研究者选择偏差 所有糖尿病护理中心都将通过 SFD 渠道（通讯、会议等）获得通知，以限制选择偏差。 任何中心都可以提议加入该研究，其申请将根据其临床研究质量标准、跟踪记录以及该研究的纳入和后勤（生物库）能力进行评估。 目标是包括在大学和非大学公立和私立中心接受治疗的患者；以及私人诊所。

   在这项研究中，研究人员将不包括仅接受其全科医生随访的少数 T1D 患者。

   5.2 患者选择偏倚 在中心，所有符合纳入和非纳入标准的患者都将被提议参加 SFDT1。

   研究的某些部分（e-PRO、CGM 设备数据、Biobank、基因分析）将根据患者的选择是可选的，从而导致偏倚。 例如，年龄最大的患者或数字素养较低或没有数字支持的患者参与 e-PRO 的频率较低。 因此，将考虑包括年龄和社会经济因素在内的混杂因素来解释研究结果。

   5.3 信息偏差 直接面向患者的数据表由患者自行报告。 因此，他们的医疗准确性和质量可能低于仅由医生提供的医疗准确性和质量。 另一方面，与临床试验中通常报告的方法相比，这种基于 PRO 的方法不仅允许访问更丰富的信息（QoL 等），而且频率更高。

   并非所有患者都使用 CGM 设备。 因此，一些患者的血糖水平实时监测将缺失。 调查人员认为这种选择是最接近现实生活条件的。 另一方面，调查人员在技术上已准备好管理调查人员从新监控设备上传的其他数据格式。

6. 好处/风险 由于拟议的研究将是观察性的，因此不需要额外的访问，也不需要在常规护理中收集的数据之外的额外数据。

6.1 好处 参与的患者将被明确告知，他们不会直接受益，但会为可能对未来几年的 T1D 护理产生影响的研究工作做出贡献。

6.2 风险 患者将接受常规护理。 他们不会进行任何超出生物样本库样本收集的干预行动。 但是，此行为是可选的。

该项目由一个非营利组织赞助，需要和管理大量数据，从长远来看，它是在专业合作伙伴 (SANOÏA) 的支持下，从隐私设计的角度设计的，具有强大的数据安全性)，为参与者带来最高的隐私和个人数据安全。

根据 GDPR，患者将被告知他们的权利。

疾病负担：在相当长的几年里，每月甚至每季度向患者提供问题和/或经过验证的表格可能会增加疾病的感知和心理负担。

为了管理这种风险，采取了一些行动：在研究构思期间积极寻找、调整和测试患者的表格，并与患者协会一起参与；患者主动确认参与e-PRO平台；患者可以关闭通过电子邮件/短信提醒他们他有表格要填写的邀请服务；患者可以随时取消参与研究；

学习行为

1. 站点

   1.1 地点招募 在研究开始之前，研究者计划通过电子邮件或邮寄方式联系法国各类糖尿病即时医疗中心，在法语糖尿病协会的支持下主动提出加入研究。

   调查人员的目标是包括至少 70 个站点。 1.2 站点激活 此启动将包括对协议和研究程序的详细审查（20 分钟）。

   每个站点都将在开始访问之前通过邮寄方式收到研究者研究文件，其中包含所有监管文件。

   研究现场启动将在现场进行。 三个中心的启动访问将在内部项目会议期间进行分析。 将评估在启动访问期间呈现的内容方面的任何改编。

   启动后，将通过电话联系每个中心，以跟进患者的招募情况。

   每个有生物样本库能力的中心都将收到 SOP 和足够的试管，用于生物样本库患者的生物采样。

   从获得统一数据的角度来看，每个站点的研究人员将被告知使用 CGM 设备门户网站的预期方式。

2. 患者信息

   所有符合纳入标准但不符合排除标准的患者（或儿童的看护人）都被邀请在纳入期间参加。

   研究者会给患者一份“患者信息表”，并通过书面知情同意书征得患者的同意。

3. 患者登记方式 3.1 纳入

   为了保证研究的顺利执行和患者的积极性，研究者及时输入包括患者和激活其 e-PRO 门户所需的最少信息集至关重要。

   此外，研究人员会将包含相关数据（“快速包含”）和基线访视相关数据分开。

   “快速包含”所需的数据是：包含日期、年龄、性别、发病年份、姓名 + 电子邮件地址 + 手机号码，完成此快速包含后，平台：生成必须是的匿名 Patient_ID根据他们的惯例以格式在站点中的“相应”表中报告；激活 e-PRO 参与渠道，一些网站可能更喜欢使用纸质格式的“缓冲”表格。 在这种情况下，他们承诺在 24 小时内在线填写数据。

   3.2 基线访视 临床检查 由受过培训的工作人员收集患者的常规标准化身体测量值并记录在病例报告表中。

   CGM 设备门户网站调查人员将检查与他们登记患者的 CGM 设备门户网站的适当数据共享激活。

   面对面问卷 除了通常的临床检查外，研究人员或临床研究助理 (CRA) 将使用经过验证的问卷或其中的一部分

   6.3.3 生物样本库样本采集 一旦参与者被登记并表示同意，生物样本采集就会建立起来。

   训练有素的工作人员将从每位参与者身上提取不同的生物样本（血清、血浆、头发、尿液、唾液）。 在儿童中，采集的血液量将根据患者的体重进行调整。

   3.4 参与e-PRO 研究者将收集招募患者的邮箱和手机号码。 这些信息将自动安全地存储在一个单独的数据库中，这将允许机器人联系患者发送“邀请”以在线填写他们的 PRO 表格。

   加入后几分钟，患者将收到一封带有唯一 URL 的电子邮件。 通过单击此链接，他们将被要求输入手机上收到的安全代码 (OTP)。 通过处理此 2 通道身份验证，调查人员可确保患者的有效身份。 在此步骤中，患者定义自己的密码以访问 e-PRO。

   如果此程序未完成，患者将通过电子邮件和短信收到 3 次提醒。 如果 2 周内没有任何验证，患者将被标记为 e-PRO 的“未参与者”。

4. 患者随访方式

   4.1 现场访问

   在研究的积极随访期间，将建议在 10 年期间每三年（±0.5 年）进行一次例行访问。

   每次就诊均由以下内容组成：临床检查和常规护理就诊数据（即：如果患者有 CGM 或实验室结果，则检索 CGM 数据）、面对面问卷调查、生物分析（生物库）（如果特别同意，并额外特别同意遗传学）分析。

   4.2 在访问之间，以直接面向患者的方式 当患者主动同意 6.3.4 中描述的确认渠道时，他会定期收到填写在线表格的邀请。 “邀请”是一种数字信息（短信和电子邮件），用于邀请患者填写他或她的在线表格。

   这些数据围绕以下维度：性生活、带病生活、治疗负担、QoL、营养、睡眠质量。

5. 研究结束

   数据收集将在最后一位纳入患者的最后一次随访时结束，理论上应该是在第一位纳入患者 35 年后。 然后数据库将被清理和冻结以启动最终分析阶段。

6. BIOBANK 将尝试在基线时为每个参与者收集血液、唾液、头发和尿液。 这些样本的可用性将在 e-CRF 中注明。

6.1 血液 血液总量：25ml（占总血量的2.5%以下）采集于各种制剂中。

在儿童中，采集的血液量将根据患者的体重进行调整。

最好不要使用肝素作为抗凝剂，因为肝素可能会干扰随后通过 PCR 进行的 DNA 扩增。

6.2 尿液 收集 1 支 5 ml 试管并储存在 -80°C。

6.3 唾液 唾液样本在环境温度下稳定，但需在 -80°C 下保存。

6.4 头发头发将用于药物暴露和毒素浸渍的研究。

6.5 储存 所有收集的样品将按照规定的保存条件 (-80°C) 储存。

6.6 电路

UHC 和 GHC 将收集完整的生物样本，并将它们储存在监管条件下，然后再送到中央实验室。

定期发货（每 6 个月）：

1. 在Creapharm
2. 将样品送到里尔实验室进行 DNA 提取（遗传分析）

6.6.7 基因分析 对于同意进行基因分析的参与者（和儿科患者的护理人员），将从血液样本中提取 DNA。

遗传分析的理由：DNA 微阵列将会实现。 根据感兴趣的表型，可以考虑几种类型的分析，并将在队列中进行研究。 最近，“全基因组多基因评分”策略显示了其对患者群体进行聚类的能力。 此外，研究人员还可以考虑通过外显子组或全基因组测序来研究罕见的遗传变异。