Sikkerhedsundersøgelse af cenobamat hos personer med normal leverfunktion og personer med svært nedsat leverfunktion

Inklusionskriterier:

• Alle fag

  1. I stand til at forstå og villig til at underskrive ICF og i stand til at overholde undersøgelsesrestriktioner
  2. Voksne mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 75 år inklusive, på tidspunktet for informeret samtykke
  3. BMI 18,0 - 35,0 kg/m2 inklusive, hvor BMI (kg/m2) = kropsvægt (kg) / højde2 (m2) ved screening
  4. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder er villige til at bruge en acceptabel form for prævention, som beskrevet i afsnit 12.1.9
  5. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder kan tilmeldes, hvis de bruger en acceptabel form for prævention, som beskrevet i afsnit 12.1.9

Personer med nedsat leverfunktion (derudover)

1. Diagnose af skrumpelever på grund af parenchymal leversygdom, som bekræftes og dokumenteres af mindst én af følgende: sygehistorie, fysisk undersøgelse, leverultralyd, computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og/eller leverbiopsi
2. Stabil leverinsufficiens (Child-Pugh score i overensstemmelse med svær leverinsufficiens), defineret som ingen klinisk signifikant ændring i sygdomsstatus, som vurderet af investigator

Sunde emner (udover)

1. Forsøgspersoner med normal leverfunktion som vurderet af investigator
2. Bedømt til at være ved godt helbred efter investigator på grundlag af en medicinsk vurdering, der afslører fraværet af enhver klinisk relevant abnormitet (herunder en fysisk undersøgelse, sygehistorie, EKG, vitale tegn og resultaterne af biokemi, koagulation og hæmatologiske test og urinanalyse udført ved screening) eller forsøgspersonen har en stabil sygdom (f.eks. hypertension, hyperlipidæmi, diabetes mellitus, hyperthyreose) under medicinsk kontrol (dvs. tilstrækkelig behandling), og viser ikke klinisk relevante abnormiteter, der ikke er i overensstemmelse med den underliggende sygdom

Ekskluderingskriterier:

• Alle fag

  1. Klinisk relevant unormal sygehistorie, unormale fund ved fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG eller laboratorietests ved screening, som efterforskeren vurderer som sandsynligt vil forstyrre forsøgets formål eller den frivilliges sikkerhed bortset fra tilstande forbundet med nedsat leverfunktion i forsøgspersoner med kompromitteret leverfunktion (gruppe 2)
  2. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, eller som kan bringe forsøgspersonen i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen
  3. Anamnese med eller nuværende epileptiske episoder eller selvmordsforsøg
  4. Dokumenteret medfødt QT-syndrom
  5. Korrigeret QT-interval (QTc) ved hjælp af Fridericia-korrektion (QTcF) ved screening eller foruddosis > 450 ms eller < 350 ms
  6. Ustabil iskæmisk hjertesygdom eller alvorlig hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV)
  7. Ukontrolleret behandlet/ubehandlet hypertension (defineret som et gennemsnit af 3 gentagne målinger for systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 105 mmHg); aktuelle eller dokumenterede anamnese med gentagen klinisk signifikant hypotension
  8. Primær galdecirrhose
  9. Forsøgsperson har en historie med enhver alvorlig lægemiddelinduceret overfølsomhedsreaktion (herunder, men ikke begrænset til, Stevens Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]) eller ethvert lægemiddelrelateret udslæt, der kræver hospitalsindlæggelse
  10. Anamnese med AED-associeret udslæt, der involverede bindehinde eller slimhinder
  11. Anamnese med mere end én ikke-alvorlig lægemiddelrelateret overfølsomhedsreaktion, der krævede seponering af medicinen
  12. Kendt overfølsomhed eller tidligere intolerance over for cenobamat eller et eller flere af dets hjælpestoffer
  13. Anamnese med kræft (vurderet til ikke at være i fuld remission) eller tilstedeværelse af kræft (undtagen basalcellehudkræft eller pladecellehudkræft) som vurderet af investigator
  14. Akut sygdom inden for 14 dage før administration af studielægemidlet, medmindre det er mildt i sværhedsgraden og godkendt af efterforskeren og sponsorens medicinske repræsentant
  15. Aktiv infektion af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
  16. Tilstedeværelse af aktiv infektion, der kræver antibiotika
  17. Samtidig brug af medicin, der vides at være forbundet med DRESS syndrom (inklusive carbamazepin, lamotrigin, phenytoin, ethvert sulfonamid [f.eks. sulfasalazin, dapson, sulfamethoxazol], minocyclin og nevirapin, abacavir) bør udelukkes til mindst 4 uger og op til mindst 4 uger før. 4 uger efter cenobamatdosering
  18. Brug af enhver receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, inklusive håndkøbsmedicin, ikke-rutinemæssige vitaminer og naturlægemidler inden for 2 uger før studiemedicins administration, medmindre det er diskuteret og aftalt skriftligt med sponsorens lægelige repræsentant (medicin brugt til at behandle TEAE'er ikke fører til en obligatorisk udelukkelse af fag)
  19. Indtagelse af alkohol inden for 72 timer før indgivelse af studiemedicin og i intern periode. Uden for den interne periode er regelmæssigt alkoholforbrug under 24 enheder for mænd og 17 enheder for kvinder om ugen (1 enhed svarer til 250 ml øl, 75 ml vin eller 25 ml spiritus) tilladt
  20. Aktive rygere inden for de sidste 6 måneder
  21. Indtagelse af et gennemsnit på mere end 5 portioner (240 ml pr. portion) om dagen af ​​kaffe, cola eller anden koffeinholdig drik før screening. Forsøgspersoner må ikke indtage koffeinholdige drikkevarer fra 48 timer før dosering til slutningen af ​​internopholdet på dag 5.
  22. Deltagelse i et klinisk studie, der involverer administration af enten et forsøgslægemiddel eller et markedsført lægemiddel inden for 2 måneder eller 7 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før screening
  23. Donation eller tab af mere end 450 ml blod i løbet af de 3 måneder før starten af ​​screeningen
  24. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide under undersøgelsen
  25. Klinisk signifikant nyresygdom (kreatininclearance [CLCr] < 60 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen ved screening)
  26. Positiv serologi for human immundefekt virus antistoffer (anti-HIV-1/2) ved screening.
  27. Positiv urinmedicinsk screening (hvis ikke på grund af samtidig medicinering) eller alkoholudåndingstest ved screening og/eller dag -1
  28. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne
  29. Indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtholdige produkter inden for 48 timer før undersøgelsesdag 1 og under PK prøveudtagningsperioden.

Personer med nedsat leverfunktion (derudover)

1. Anamnese med esophageal blødning inden for de sidste 3 måneder forud for administration af studiemedicin.
2. Svær hepatisk encefalopati (grad > 2) eller grad af svækkelse af centralnervesystemet (CNS), som efterforskeren anser for tilstrækkelig alvorlig til at forstyrre det informerede samtykke, udførelsen, afslutningen eller resultaterne af dette forsøg, eller udgør en uacceptabel risiko for emnet
3. Har haft klinisk forværring af leversygdom inden for 14 dage før administration af studielægemidlet (f.eks. mavesmerter, ascites, kvalme, opkastning, anoreksi, feber eller forværring af laboratorieresultater relateret til leverfunktion)
4. Har tegn på akut viral hepatitis inden for 1 måned før dag -1
5. Har tegn på alvorlig eller akut nyresvigt
6. Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug inden for 3 måneder før dosering
7. Enhver væsentlig ændring i kronisk behandlingsmedicin inden for 14 dage før inklusion
8. Enhver anden medicinsk tilstand end nedsat leverfunktion, som kan ændre stofskiftet
9. Har brugt medicin, der vides at påvirke levermetabolismen væsentligt inden for 28 dage, eller er ude af stand til eller uvillig til at give afkald på brugen af ​​sådanne produkter under hele undersøgelsen
10. Har tegn på hepato-renalt syndrom
11. Har akut, fulminant alkoholisk hepatitis, bestemt enten klinisk eller ved histologi, hepatom eller metastatisk leversygdom
12. Historie om levertransplantation
13. Avanceret ascites og ascites, som kræver tømning og albumintilskud, som vurderet af investigator
14. Hæmoglobinkoncentration < 105 g/L

Sunde emner (udover)

1. Enhver klinisk ustabil, ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter efterforskerens mening ville udelukke forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen
2. Positiv serologi for HBsAg eller anti-HCV
3. Anamnese med enhver sygdom eller tilstand, der efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko ved administration af forsøgslægemidlet til forsøgspersonen
4. Sygdom inden for 5 dage før påbegyndelse af studiemedicinsdosering ("sygdom" defineres som en akut [alvorlig eller ikke-alvorlig] tilstand [f.eks. influenza eller forkølelse])
5. Anamnese med stofmisbrug inden for de sidste 2 år forud for studiets lægemiddeladministration