Studio sulla sicurezza del cenobamate in soggetti con funzionalità epatica normale e soggetti con compromissione epatica grave

Criterio di inclusione:

• Tutti gli argomenti

  1. In grado di comprendere e disposto a firmare l'ICF e in grado di rispettare le restrizioni dello studio
  2. Soggetti adulti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi, al momento del consenso informato
  3. BMI 18,0 - 35,0 kg/m2, inclusi, dove BMI (kg/m2) = peso corporeo (kg) / altezza2 (m2) allo Screening
  4. Soggetti di sesso femminile in età fertile disposti a utilizzare una forma accettabile di controllo delle nascite, come indicato nella Sezione 12.1.9
  5. I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile possono essere arruolati se utilizzano una forma accettabile di controllo delle nascite, come indicato nella Sezione 12.1.9

Soggetti con compromissione epatica (in aggiunta)

1. Diagnosi di cirrosi dovuta a malattia del parenchima epatico, confermata e documentata da almeno uno dei seguenti: anamnesi, esame fisico, ecografia epatica, tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) e/o biopsia epatica
2. Compromissione epatica stabile (punteggio di Child-Pugh coerente con grave compromissione epatica), definita come nessun cambiamento clinicamente significativo nello stato della malattia, come giudicato dallo sperimentatore

Soggetti sani (in aggiunta)

1. Soggetti con funzionalità epatica normale secondo il giudizio dello sperimentatore
2. Giudicato in buona salute secondo il parere dello Sperimentatore sulla base di una valutazione medica che riveli l'assenza di qualsiasi anomalia clinicamente rilevante (inclusi un esame fisico, anamnesi, ECG, segni vitali e risultati di biochimica, coagulazione e esami ematologici e analisi delle urine effettuate allo Screening) o il Soggetto ha una malattia stabile (ad es. la malattia sottostante

Criteri di esclusione:

• Tutti gli argomenti

  1. Storia medica anormale clinicamente rilevante, risultati anomali all'esame obiettivo, segni vitali, ECG o test di laboratorio allo Screening che lo sperimentatore ritiene possano interferire con gli obiettivi dello studio o la sicurezza del volontario, ad eccezione delle condizioni associate a compromissione epatica in soggetti con funzionalità epatica compromessa (Gruppo 2)
  2. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci o che possa mettere a rischio il soggetto in caso di partecipazione allo studio
  3. Anamnesi o presenti episodi epilettici o tentativi di suicidio
  4. Sindrome QT congenita documentata
  5. Intervallo QT corretto (QTc) utilizzando la correzione Fridericia (QTcF) allo screening o pre-dose > 450 ms o < 350 ms
  6. Cardiopatia ischemica instabile o insufficienza cardiaca grave (New York Heart Association Classe III o IV)
  7. Ipertensione trattata/non trattata non controllata (definita come media di 3 misurazioni ripetute per pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 105 mmHg); storia attuale o documentata di ipotensione clinicamente significativa ripetuta
  8. Cirrosi biliare primitiva
  9. Il soggetto ha una storia di qualsiasi grave reazione di ipersensibilità indotta da farmaci (inclusi, ma non limitati a, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS]) o qualsiasi eruzione cutanea correlata al farmaco che richieda il ricovero in ospedale
  10. Storia di rash associato all'AED che ha coinvolto la congiuntiva o le mucose
  11. Storia di più di una reazione di ipersensibilità correlata al farmaco non grave che ha richiesto l'interruzione del trattamento
  12. Ipersensibilità nota o precedente intolleranza al cenobamate o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
  13. Anamnesi di cancro (giudicato non in piena remissione) o presenza di cancro (eccetto carcinoma cutaneo a cellule basali o carcinoma cutaneo a cellule squamose) come giudicato dallo sperimentatore
  14. Malattia acuta entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio, a meno che non sia di gravità lieve e approvata dallo sperimentatore e dal rappresentante medico dello sponsor
  15. Infezione attiva della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
  16. Presenza di infezione attiva che richiede antibiotici
  17. L'uso concomitante di farmaci noti per essere collegati alla sindrome DRESS (inclusi carbamazepina, lamotrigina, fenitoina, qualsiasi sulfonamide [ad es. sulfasalazina, dapsone, sulfametossazolo], minociclina e nevirapina, abacavir) deve essere escluso almeno 4 settimane prima della 4 settimane dopo la somministrazione di cenobamate
  18. Uso di farmaci con o senza prescrizione medica, inclusi farmaci da banco, vitamine e prodotti erboristici non di routine entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio, a meno che non sia stato discusso e concordato con il rappresentante medico dello Sponsor per iscritto (Farmaci usati per trattare i TEAE non comporta l'esclusione obbligatoria dei soggetti)
  19. Ingestione di alcol entro 72 ore prima della somministrazione del farmaco in studio e durante il periodo interno. Al di fuori del periodo interno, è consentito un consumo regolare di alcol inferiore a 24 unità per i maschi e 17 unità per le femmine a settimana (1 unità equivale a 250 ml di birra, 75 ml di vino o 25 ml di alcolici)
  20. Fumatori attivi negli ultimi 6 mesi
  21. Consumo di una media di più di 5 porzioni (240 ml per porzione) al giorno di caffè, cola o altra bevanda contenente caffeina prima dello screening. I soggetti non possono consumare bevande contenenti caffeina da 48 ore prima della somministrazione fino alla fine del soggiorno in casa il giorno 5.
  22. Partecipazione a uno studio clinico che prevede la somministrazione di un farmaco sperimentale o commercializzato entro 2 mesi o 7 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima dello screening
  23. Donazione o perdita di più di 450 ml di sangue nei 3 mesi precedenti l'inizio dello screening
  24. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante lo studio
  25. Malattia renale clinicamente significativa (clearance della creatinina [CLCr] < 60 mL/min come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault allo screening)
  26. Sierologia positiva per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (anti-HIV-1/2) allo Screening.
  27. Screening antidroga sulle urine positivo (se non dovuto a farmaci concomitanti) o test del respiro alcolico allo Screening e/o al Giorno -1
  28. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica
  29. Consumo di pompelmo o di prodotti contenenti pompelmo entro 48 ore prima del giorno 1 dello studio e durante il periodo di campionamento farmacocinetico.

Soggetti con compromissione epatica (in aggiunta)

1. Storia di sanguinamento esofageo negli ultimi 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio.
2. Grave encefalopatia epatica (grado > 2) o grado di compromissione del sistema nervoso centrale (SNC) che lo sperimentatore considera sufficientemente grave da interferire con il consenso informato, la condotta, il completamento o i risultati di questo studio, o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto
3. - Ha avuto un'esacerbazione clinica della malattia epatica entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio (ad esempio, dolore addominale, ascite, nausea, vomito, anoressia, febbre o peggioramento dei risultati di laboratorio correlati alla funzionalità epatica)
4. Ha evidenza di epatite virale acuta entro 1 mese prima del giorno -1
5. Ha evidenza di insufficienza renale grave o acuta
6. Storia di abuso di droghe o alcol entro 3 mesi prima della somministrazione
7. Qualsiasi cambiamento significativo nei farmaci per il trattamento cronico entro 14 giorni prima dell'inclusione
8. Qualsiasi condizione medica diversa dall'insufficienza epatica che potrebbe alterare il metabolismo del farmaco
9. Ha utilizzato farmaci noti per influenzare in modo significativo il metabolismo epatico entro 28 giorni o non è in grado o non vuole rinunciare all'uso di tali prodotti durante lo studio
10. Ha evidenza di sindrome epato-renale
11. Avere epatite alcolica acuta, fulminante, determinata clinicamente o istologicamente, epatoma o malattia metastatica del fegato
12. Storia del trapianto di fegato
13. Ascite avanzata e ascite che richiedono lo svuotamento e l'integrazione di albumina, come giudicato dallo sperimentatore
14. Concentrazione di emoglobina < 105 g/L

Soggetti sani (in aggiunta)

1. Qualsiasi condizione medica clinicamente instabile e incontrollata, che a parere dello sperimentatore precluderebbe la partecipazione del soggetto allo studio
2. Sierologia positiva per HBsAg o anti-HCV
3. Storia di qualsiasi malattia o condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella somministrazione del farmaco oggetto dello studio al soggetto
4. Malattia entro 5 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio ("malattia" è definita come una condizione acuta [grave o non grave] [ad es. influenza o raffreddore comune])
5. Storia di abuso di droghe negli ultimi 2 anni prima della somministrazione del farmaco in studio