Sicherheitsstudie von Cenobamate bei Probanden mit normaler Leberfunktion und Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

• Alle Schulfächer

  1. In der Lage, die ICF zu verstehen und bereit zu sein, die Studienbeschränkungen einzuhalten
  2. Erwachsene männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 75 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
  3. BMI 18,0 - 35,0 kg/m2, einschließlich, wobei BMI (kg/m2) = Körpergewicht (kg) / Größe2 (m2) beim Screening
  4. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die bereit sind, eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, wie in Abschnitt 12.1.9 beschrieben
  5. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter können aufgenommen werden, wenn sie eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anwenden, wie in Abschnitt 12.1.9 beschrieben

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (zusätzlich)

1. Diagnose einer Zirrhose aufgrund einer parenchymalen Lebererkrankung, die durch mindestens eines der folgenden Verfahren bestätigt und dokumentiert wird: Anamnese, körperliche Untersuchung, Leberultraschall, Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) und/oder Leberbiopsie
2. Stabile Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score im Einklang mit einer schweren Leberfunktionsstörung), definiert als keine klinisch signifikante Veränderung des Krankheitsstatus, wie vom Prüfarzt beurteilt

Gesunde Probanden (zusätzlich)

1. Probanden mit normaler Leberfunktion, wie vom Ermittler beurteilt
2. Nach Meinung des Ermittlers auf der Grundlage einer medizinischen Beurteilung, die das Fehlen klinisch relevanter Anomalien aufzeigt, als bei guter Gesundheit beurteilt (einschließlich einer körperlichen Untersuchung, Anamnese, EKG, Vitalzeichen und den Ergebnissen von Biochemie, Gerinnung und Hämatologietests und Urinanalyse, die beim Screening durchgeführt werden) oder das Subjekt hat eine stabile Krankheit (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Hyperthyreose) unter medizinischer Kontrolle (d. h. angemessene Behandlung) und zeigt keine klinisch relevanten Anomalien, die nicht im Einklang stehen mit die Grunderkrankung

Ausschlusskriterien:

• Alle Schulfächer

  1. Klinisch relevante anormale Krankengeschichte, anormale Befunde bei körperlicher Untersuchung, Vitalzeichen, EKG oder Labortests beim Screening, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Ziele der Studie oder die Sicherheit des Freiwilligen beeinträchtigen, mit Ausnahme von Zuständen im Zusammenhang mit einer Leberfunktionsstörung Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion (Gruppe 2)
  2. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern oder den Probanden im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden kann
  3. Vorgeschichte oder gegenwärtige epileptische Episoden oder Suizidversuche
  4. Dokumentiertes angeborenes QT-Syndrom
  5. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) mit Fridericia-Korrektur (QTcF) beim Screening oder Vordosierung > 450 ms oder < 350 ms
  6. Instabile ischämische Herzkrankheit oder schwere Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV)
  7. Unkontrollierte behandelte/unbehandelte Hypertonie (definiert als Mittelwert von 3 wiederholten Messungen für systolischen Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruck ≥ 105 mmHg); aktuelle oder dokumentierte Vorgeschichte wiederholter klinisch signifikanter Hypotonie
  8. Primäre biliäre Zirrhose
  9. Das Subjekt hat in der Vorgeschichte eine schwerwiegende arzneimittelinduzierte Überempfindlichkeitsreaktion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS]) oder einen arzneimittelbedingten Hautausschlag, der einen Krankenhausaufenthalt erfordert
  10. Vorgeschichte von AED-assoziiertem Hautausschlag, der Bindehaut oder Schleimhäute betraf
  11. Geschichte von mehr als einer nicht schwerwiegenden arzneimittelbedingten Überempfindlichkeitsreaktion, die ein Absetzen des Medikaments erforderte
  12. Bekannte Überempfindlichkeit oder frühere Unverträglichkeit gegenüber Cenobamat oder einem seiner sonstigen Bestandteile
  13. Vorgeschichte von Krebs (als nicht in vollständiger Remission beurteilt) oder Vorhandensein von Krebs (außer Basalzell-Hautkrebs oder Plattenepithel-Hautkrebs), wie vom Ermittler beurteilt
  14. Akute Erkrankung innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments, es sei denn, sie ist von leichter Schwere und vom medizinischen Vertreter des Prüfarztes und des Sponsors genehmigt
  15. Aktive Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
  16. Vorhandensein einer aktiven Infektion, die Antibiotika erfordert
  17. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie mit dem DRESS-Syndrom in Verbindung stehen (einschließlich Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin, jegliche Sulfonamide [z. B. Sulfasalazin, Dapson, Sulfamethoxazol], Minocyclin und Nevirapin, Abacavir), sollte mindestens 4 Wochen vor der Anwendung und bis zu ausgeschlossen werden 4 Wochen nach Cenobamate-Dosierung
  18. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich rezeptfreier Medikamente, nicht routinemäßiger Vitamine und pflanzlicher Produkte, innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments, es sei denn, dies wurde mit dem medizinischen Vertreter des Sponsors schriftlich besprochen und vereinbart (Medikamente zur Behandlung von TEAEs führt nicht zu einem zwangsweisen Ausschluss von Fächern)
  19. Einnahme von Alkohol innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und während der Inhouse-Phase. Außerhalb der Hauszeiten ist ein regelmäßiger Alkoholkonsum unter 24 Einheiten für Männer und 17 Einheiten für Frauen pro Woche (1 Einheit entspricht 250 ml Bier, 75 ml Wein oder 25 ml Spirituosen) erlaubt
  20. Aktive Raucher in den letzten 6 Monaten
  21. Konsum von durchschnittlich mehr als 5 Portionen (240 ml pro Portion) Kaffee, Cola oder anderen koffeinhaltigen Getränken pro Tag vor dem Screening. Die Probanden dürfen ab 48 Stunden vor der Verabreichung bis zum Ende des Hausaufenthalts am 5. Tag keine koffeinhaltigen Getränke konsumieren.
  22. Teilnahme an einer klinischen Studie mit Verabreichung eines Prüfpräparats oder eines vermarkteten Arzneimittels innerhalb von 2 Monaten oder 7 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening
  23. Spende oder Verlust von mehr als 450 ml Blut in den 3 Monaten vor Beginn des Screenings
  24. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder planen, während der Studie schwanger zu werden
  25. Klinisch signifikante Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance [CLCr] < 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel beim Screening)
  26. Positive Serologie für Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (Anti-HIV-1/2) beim Screening.
  27. Positiver Urin-Drogenscreening (falls nicht aufgrund von Begleitmedikation) oder Alkohol-Atemtest beim Screening und/oder Tag -1
  28. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit
  29. Verzehr von Grapefruit oder Grapefruit-haltigen Produkten innerhalb von 48 Stunden vor Studientag 1 und während des PK-Probenahmezeitraums.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (zusätzlich)

1. Vorgeschichte von Ösophagusblutungen innerhalb der letzten 3 Monate vor Verabreichung des Studienmedikaments.
2. Schwere hepatische Enzephalopathie (Grad > 2) oder Grad der Beeinträchtigung des Zentralnervensystems (ZNS), die der Prüfarzt als ausreichend schwerwiegend erachtet, um die Einverständniserklärung, die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie zu beeinträchtigen, oder die ein inakzeptables Risiko darstellen das Thema
3. Hat innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine klinische Verschlimmerung der Lebererkrankung gehabt (z. B. Bauchschmerzen, Aszites, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Fieber oder Verschlechterung der Laborergebnisse im Zusammenhang mit der Leberfunktion)
4. Hat innerhalb von 1 Monat vor Tag -1 Anzeichen einer akuten Virushepatitis
5. Hat Hinweise auf schweres oder akutes Nierenversagen
6. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 3 Monaten vor der Dosierung
7. Jede signifikante Änderung der Medikation zur chronischen Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme
8. Alle anderen Erkrankungen als Leberfunktionsstörungen, die den Arzneimittelstoffwechsel verändern könnten
9. - innerhalb von 28 Tagen Medikamente verwendet haben, von denen bekannt ist, dass sie den Leberstoffwechsel signifikant beeinflussen, oder nicht in der Lage oder nicht bereit sind, während der gesamten Studie auf die Verwendung solcher Produkte zu verzichten
10. Hat Hinweise auf ein hepato-renales Syndrom
11. Haben Sie eine akute, fulminante alkoholische Hepatitis, entweder klinisch oder histologisch bestimmt, ein Hepatom oder eine metastasierende Lebererkrankung
12. Geschichte der Lebertransplantation
13. Fortgeschrittener Aszites und Aszites, der nach Beurteilung durch den Ermittler entleert und mit Albumin ergänzt werden muss
14. Hämoglobinkonzentration < 105 g/L

Gesunde Probanden (zusätzlich)

1. Jeder klinisch instabile, unkontrollierte medizinische Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers die Teilnahme des Probanden an der Studie ausschließen würde
2. Positive Serologie für HBsAg oder Anti-HCV
3. Vorgeschichte einer Krankheit oder eines Zustands, der nach Ansicht des Ermittlers die Ergebnisse der Studie verfälschen oder ein zusätzliches Risiko bei der Verabreichung des Studienmedikaments an den Probanden darstellen könnte
4. Krankheit innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Dosierung des Studienmedikaments ("Krankheit" ist definiert als ein akuter [schwerwiegender oder nicht schwerwiegender] Zustand [z. B. Grippe oder Erkältung])
5. Vorgeschichte des Drogenmissbrauchs innerhalb der letzten 2 Jahre vor der Verabreichung des Studienmedikaments