Cenobamate 在肝功能正常受试者和严重肝功能不全受试者中的安全性研究

纳入标准：

• 所有科目

  1. 能够理解并愿意签署ICF，能够遵守学习限制
  2. 知情同意时年龄在 18 至 75 岁（含）之间的成年男性或女性受试者
  3. BMI 18.0 - 35.0 kg/m2，包括在内，其中 BMI (kg/m2) = 筛选时的体重 (kg) / 身高 (m2)
  4. 如第 12.1.9 节所述，有生育能力的女性受试者愿意使用可接受的避孕措施
  5. 如 12.1.9 节所述，如果男性受试者使用可接受的节育形式，则可以招募具有生育潜力女性伴侣的男性受试者

肝功能受损受试者（另外）

1. 诊断为实质性肝病引起的肝硬化，至少通过以下一项证实和记录：病史、体格检查、肝脏超声、计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 和/或肝活检
2. 稳定的肝功能损害（Child-Pugh 评分与严重肝功能损害一致），定义为疾病状态无临床显着变化，由研究者判断

健康受试者（另外）

1. 研究者判断肝功能正常的受试者
2. 研究者根据表明没有任何临床相关异常的医学评估（包括体格检查、病史、心电图、生命体征以及生化、凝血和在筛选时进行的血液学测试和尿液分析）或受试者在医疗控制（即充分治疗）下有稳定的疾病（例如，高血压、高脂血症、糖尿病、甲亢），并且未显示不符合临床相关异常基础疾病

排除标准：

• 所有科目

  1. 临床相关的异常病史、体格检查、生命体征、心电图或实验室检查的异常发现，研究者判断可能会干扰试验目标或志愿者的安全，但与肝功能损害相关的情况除外肝功能受损的受试者（第 2 组）
  2. 任何可能显着改变药物的吸收、分布、代谢或排泄，或可能危及受试者参与研究的手术或医疗状况
  3. 有或目前有癫痫发作史或自杀企图
  4. 有记录的先天性 QT 综合征
  5. 使用 Fridericia 校正 (QTcF) 在筛选或给药前 > 450 毫秒或 < 350 毫秒时校正的 QT 间期 (QTc)
  6. 不稳定的缺血性心脏病或严重心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）
  7. 未控制的治疗/未治疗的高血压（定义为 3 次重复测量的平均值，收缩压≥160 毫米汞柱和/或舒张压≥105 毫米汞柱）；当前或有记录的反复临床显着低血压病史
  8. 原发性胆汁性肝硬化
  9. 受试者有任何严重的药物引起的超敏反应史（包括但不限于史蒂文斯约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症或伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应 [DRESS]）或任何需要住院治疗的药物相关皮疹
  10. 涉及结膜或粘膜的 AED 相关皮疹史
  11. 超过一种需要停药的非严重药物相关超敏反应史
  12. 已知对 cenobamate 或其任何赋形剂过敏或以前不耐受
  13. 研究者判断有癌症病史（判断为未完全缓解）或存在癌症（基底细胞皮肤癌或鳞状细胞皮肤癌除外）
  14. 在研究药物给药前 14 天内患有急性疾病，除非严重程度较轻并经研究者和申办者的医疗代表批准
  15. 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的活动性感染
  16. 存在需要抗生素的活动性感染
  17. 应在给药前至少 4 周和最多至Cenobamate 给药后 4 周
  18. 在研究药物给药前 2 周内使用任何处方药或非处方药，包括非处方药、非常规维生素和草药产品，除非与赞助商的医疗代表书面讨论并同意（用于治疗 TEAE 的药物不会导致强制排除科目）
  19. 在研究药物给药前 72 小时内和室内期间摄入酒精。 在内部期间之外，男性每周的正常饮酒量低于 24 单位，女性每周低于 17 单位（1 单位等于 250 毫升啤酒、75 毫升葡萄酒或 25 毫升烈酒）
  20. 最近 6 个月内的活跃吸烟者
  21. 筛选前每天平均饮用超过 5 份（每份 240 毫升）咖啡、可乐或其他含咖啡因的饮料。 从给药前 48 小时到第 5 天入住结束，受试者不得饮用任何含咖啡因的饮料。
  22. 参与临床研究，涉及在筛选前 2 个月或 7 个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物或上市药物
  23. 筛选开始前 3 个月内献血或失血超过 450 毫升
  24. 研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕的女性受试者
  25. 有临床意义的肾脏疾病（肌酐清除率 [CLCr] < 60 mL/min，筛选时通过 Cockcroft-Gault 公式计算）
  26. 筛查时人类免疫缺陷病毒抗体（抗 HIV-1/2）血清学呈阳性。
  27. 在筛选和/或第 -1 天进行尿液药物筛查阳性（如果不是由于伴随用药）或酒精呼吸测试
  28. 无法律行为能力或有限法律行为能力
  29. 在研究第 1 天前 48 小时内和 PK 采样期间食用葡萄柚或含有葡萄柚的产品。

肝功能受损受试者（另外）

1. 在研究药物给药前的最后 3 个月内有食管出血史。
2. 严重肝性脑病（> 2 级）或中枢神经系统 (CNS) 损伤程度，研究者认为严重到足以干扰本试验的知情同意、实施、完成或结果，或对试验构成不可接受的风险主题
3. 在研究药物给药前 14 天内有肝病临床恶化（例如，腹痛、腹水、恶心、呕吐、厌食、发烧或与肝功能相关的实验室结果恶化）
4. 在第-1天之前的1个月内有急性病毒性肝炎的证据
5. 有严重或急性肾功能衰竭的证据
6. 给药前 3 个月内有药物或酒精滥用史
7. 纳入前 14 天内慢性治疗药物的任何显着变化
8. 除肝损伤外可能改变药物代谢的任何医学状况
9. 在 28 天内使用过任何已知会显着影响肝脏代谢的药物，或者不能或不愿意在整个研究过程中放弃使用此类产品
10. 有肝肾综合征的证据
11. 患有急性、暴发性酒精性肝炎，由临床或组织学、肝细胞瘤或肝脏转移性疾病确定
12. 肝移植史
13. 根据研究者的判断，需要排空和补充白蛋白的晚期腹水和腹水
14. 血红蛋白浓度 < 105 g/L

健康受试者（另外）

1. 任何临床不稳定、不受控制的医疗状况，研究者认为这会妨碍受试者参与研究
2. HBsAg 或抗 HCV 血清学阳性
3. 研究者认为可能混淆研究结果或给受试者服用研究药物带来额外风险的任何疾病或病症的病史
4. 在开始研究药物给药前 5 天内生病（“生病”定义为急性 [严重或非严重] 病症 [例如流感或普通感冒]）
5. 在研究药物给药前的最后 2 年内有药物滥用史