Sikkerhetsstudie av cenobamat hos personer med normal leverfunksjon og personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon

Inklusjonskriterier:

• Alle fag

  1. Kunne forstå og villig til å signere ICF og i stand til å overholde studierestriksjonene
  2. Voksne mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 til 75 år, inklusive, på tidspunktet for informert samtykke
  3. BMI 18,0 - 35,0 kg/m2, inklusive, der BMI (kg/m2) = kroppsvekt (kg) / høyde2 (m2) ved screening
  4. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som er villige til å bruke en akseptabel form for prevensjon, som skissert i avsnitt 12.1.9
  5. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder kan bli registrert hvis de bruker en akseptabel form for prevensjon, som skissert i avsnitt 12.1.9

Personer med nedsatt leverfunksjon (i tillegg)

1. Diagnose av skrumplever på grunn av parenkymal leversykdom, som er bekreftet og dokumentert av minst ett av følgende: sykehistorie, fysisk undersøkelse, leverultralyd, computertomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRI) og/eller leverbiopsi
2. Stabil leversvikt (Child-Pugh-score i samsvar med alvorlig nedsatt leverfunksjon), definert som ingen klinisk signifikant endring i sykdomsstatus, vurdert av etterforskeren

Friske motiver (i tillegg)

1. Personer med normal leverfunksjon som bedømt av etterforskeren
2. Bedømt til å være i god helse etter etterforskerens oppfatning på grunnlag av en medisinsk vurdering som avslører fravær av enhver klinisk relevant abnormitet (inkludert en fysisk undersøkelse, sykehistorie, EKG, vitale tegn og resultater av biokjemi, koagulasjon og hematologiske tester og urinanalyse utført ved Screening) eller forsøkspersonen har en stabil sykdom (f.eks. hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes mellitus, hypertyreose) under medisinsk kontroll (dvs. adekvat behandling), og viser ikke klinisk relevante abnormiteter som ikke er i tråd med den underliggende sykdommen

Ekskluderingskriterier:

• Alle fag

  1. Klinisk relevant unormal sykehistorie, unormale funn ved fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG eller laboratorietester ved screening som etterforskeren vurderer som sannsynlig å forstyrre målene for forsøket eller sikkerheten til den frivillige med unntak av tilstander forbundet med nedsatt leverfunksjon i personer med nedsatt leverfunksjon (gruppe 2)
  2. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som i betydelig grad kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler, eller som kan sette forsøkspersonen i fare ved deltakelse i studien
  3. Historie om eller nåværende epileptiske episoder eller selvmordsforsøk
  4. Dokumentert medfødt QT-syndrom
  5. Korrigert QT-intervall (QTc) ved hjelp av Fridericia-korreksjon (QTcF) ved screening eller forhåndsdosering > 450 ms eller < 350 ms
  6. Ustabil iskemisk hjertesykdom eller alvorlig hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV)
  7. Ukontrollert behandlet/ubehandlet hypertensjon (definert som et gjennomsnitt av 3 gjentatte målinger for systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 105 mmHg); nåværende eller dokumentert historie med gjentatt klinisk signifikant hypotensjon
  8. Primær biliær cirrhose
  9. Personen har en historie med alvorlige legemiddelinduserte overfølsomhetsreaksjoner (inkludert, men ikke begrenset til, Stevens Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]) eller legemiddelrelatert utslett som krever sykehusinnleggelse
  10. Anamnese med AED-assosiert utslett som involverte konjunktiva eller slimhinner
  11. Historie med mer enn én ikke-alvorlig legemiddelrelatert overfølsomhetsreaksjon som krevde seponering av medisinen
  12. Kjent overfølsomhet eller tidligere intoleranse overfor cenobamat eller noen av dets hjelpestoffer
  13. Historie med kreft (bedømt til ikke å være i full remisjon) eller tilstedeværelse av kreft (unntatt basalcellehudkreft eller plateepitelhudkreft) som bedømt av etterforskeren
  14. Akutt sykdom innen 14 dager før studielegemiddeladministrasjon med mindre alvorlighetsgraden er mild og godkjent av etterforskeren og sponsorens medisinske representant
  15. Aktiv infeksjon av alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
  16. Tilstedeværelse av aktiv infeksjon som krever antibiotika
  17. Samtidig bruk av medikamenter som er kjent for å være knyttet til DRESS-syndrom (inkludert karbamazepin, lamotrigin, fenytoin, alle sulfonamider [f.eks. sulfasalazin, dapson, sulfametoksazol], minocyklin og nevirapin, abakavir) bør utelukkes til minst 4 uker og opp til 4 uker før. 4 uker etter cenobamatdosering
  18. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, inkludert reseptfrie medisiner, ikke-rutinemessige vitaminer og urteprodukter innen 2 uker før administrasjon av studiemedikamenter med mindre det er diskutert og avtalt skriftlig med sponsorens medisinske representant (medisiner brukt til å behandle TEAEs fører ikke til obligatorisk utelukkelse av fag)
  19. Inntak av alkohol innen 72 timer før administrasjon av studiemedikamenter og under intern periode. Utenfor den interne perioden er vanlig alkoholforbruk under 24 enheter for menn og 17 enheter for kvinner per uke (1 enhet tilsvarer 250 ml øl, 75 ml vin eller 25 ml brennevin) tillatt
  20. Aktive røykere de siste 6 månedene
  21. Inntak av et gjennomsnitt på mer enn 5 porsjoner (240 ml per porsjon) per dag med kaffe, cola eller annen koffeinholdig drikke før screening. Pasienter kan ikke innta koffeinholdige drikker fra 48 timer før dosering til slutten av internoppholdet på dag 5.
  22. Deltakelse i en klinisk studie som involverer administrering av enten et undersøkelsesmiddel eller et markedsført legemiddel innen 2 måneder eller 7 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før screening
  23. Donasjon eller tap av mer enn 450 ml blod i løpet av 3 måneder før screeningstart
  24. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide i løpet av studien
  25. Klinisk signifikant nyresykdom (kreatininclearance [CLCr] < 60 ml/min, beregnet med Cockcroft-Gault-formelen ved screening)
  26. Positiv serologi for antistoffer mot humant immunsviktvirus (anti-HIV-1/2) ved Screening.
  27. Positiv urinprøveundersøkelse (hvis ikke på grunn av samtidig medisinering) eller alkoholpustetest ved screening og/eller dag -1
  28. Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne
  29. Inntak av grapefrukt eller grapefruktholdige produkter innen 48 timer før studiedag 1 og i løpet av PK prøvetakingsperioden.

Personer med nedsatt leverfunksjon (i tillegg)

1. Anamnese med esophageal blødning i løpet av de siste 3 månedene før studielegemiddeladministrasjon.
2. Alvorlig hepatisk encefalopati (grad > 2) eller grad av svekkelse av sentralnervesystemet (CNS) som etterforskeren anser som tilstrekkelig alvorlig til å forstyrre det informerte samtykket, oppførselen, fullføringen eller resultatene av denne studien, eller utgjør en uakseptabel risiko for emnet
3. Har hatt klinisk forverring av leversykdom innen 14 dager før administrasjon av studiemedisin (f.eks. magesmerter, ascites, kvalme, oppkast, anoreksi, feber eller forverring av laboratorieresultater relatert til leverfunksjon)
4. Har tegn på akutt viral hepatitt innen 1 måned før dag -1
5. Har tegn på alvorlig eller akutt nyresvikt
6. Anamnese med narkotika- eller alkoholmisbruk innen 3 måneder før dosering
7. Enhver betydelig endring i kronisk behandlingsmedisin innen 14 dager før inkludering
8. Enhver medisinsk tilstand bortsett fra nedsatt leverfunksjon som kan endre legemiddelmetabolismen
9. Har brukt legemidler som er kjent for å påvirke levermetabolismen betydelig innen 28 dager, eller er ute av stand til eller vil ikke gi avkall på bruken av slike produkter gjennom hele studien
10. Har tegn på hepato-renalt syndrom
11. Har akutt, fulminant alkoholisk hepatitt, bestemt enten klinisk eller ved histologi, hepatom eller metastatisk leversykdom
12. Historie om levertransplantasjon
13. Avansert ascites og ascites som krever tømming og albumintilskudd, som bedømt av etterforskeren
14. Hemoglobinkonsentrasjon < 105 g/L

Friske motiver (i tillegg)

1. Enhver klinisk ustabil, ukontrollert medisinsk tilstand, som etter etterforskerens mening vil utelukke forsøkspersonens deltakelse i studien
2. Positiv serologi for HBsAg eller anti-HCV
3. Historie om enhver sykdom eller tilstand som, etter etterforskerens mening, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre en ytterligere risiko ved administrering av studiemedisin til forsøkspersonen
4. Sykdom innen 5 dager før start av studiemedisinsdosering ("sykdom" er definert som en akutt [alvorlig eller ikke-alvorlig] tilstand [f.eks. influensa eller forkjølelse])
5. Anamnese med narkotikamisbruk i løpet av de siste 2 årene før studiemedikamentadministrasjon