Undersøgelse af Selinexor og Venetoclax i kombination med kemoterapi hos pædiatriske og unge voksne patienter med refraktær eller recidiverende akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have en diagnose AML eller ALAL og opfylde nedenstående kriterier:

  • Refraktær leukæmi, defineret som vedvarende leukæmi efter mindst to forløb med induktionskemoterapi, ELLER
  • Tidligt recidiverende leukæmi, defineret som genindtræden af ​​leukæmi efter opnåelse af remission og inden for et år efter diagnosen, ELLER
  • Tilbagefaldende leukæmi, der er refraktær over for mindst ét ​​behandlingsforløb (dvs. behandling givet efter tilbagefaldet), ELLER
  • Recidiverende leukæmi efter HCT, OR
  • Andet eller større tilbagefald
  • Patienter med sene første tilbagefald, defineret som genindtræden af ​​leukæmi efter opnåelse af remission og mere end et års diagnose, kan inkluderes i dosisudvidelsesdelen af ​​undersøgelsen, efter at sikkerhedsdata fra dosiseskaleringsdelen er tilgængelige.

Patienterne skal have ≥ 5 % blaster i knoglemarven som vurderet ved morfologi eller flowcytometri. Men hvis flowcytometri ikke kan udføres, eller hvis en passende knoglemarvsprøve ikke kan opnås (f.eks. hos en patient med akut megakaryoblastisk leukæmi med marvfibrose), kan patienter indskrives, hvis der er utvetydige tegn på leukæmi med ≥ 5 % blaster i blodet.

Derudover må patienter i alle kategorier ikke være berettiget til at gennemgå kurativ terapi, såsom øjeblikkelig HCT, på grund af sygdomsbyrde, tid til at identificere en stamcelledonor eller andre årsager.

• Tilstrækkelig organfunktion defineret som følgende:

  • Direkte bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Normal kreatinin for alder eller en beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 40 % eller afkortningsfraktion ≥ 25 %
• Patienter skal være ≤ 30 år. Den øvre aldersgrænse kan fastsættes af hver institution, men må ikke overstige 30 år. Patienter, der behandles på St. Jude Children's Research Hospital, skal være ≤ 24 år.
• Ydeevnestatus: Lansky ≥ 50 for patienter, der er ≤ 16 år, og Karnofsky ≥ 50 % for patienter, der er > 16 år.
• Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​myelosuppressiv behandling eller hypomethylerende midler og de første doser venetoclax og selinexor.
• Der skal være gået mindst 24 timer siden afslutningen af ​​lavdosis eller ikke-myelosuppressiv behandling, såsom hydroxyurinstof eller lavdosis cytarabin (op til 100 mg/m^2/dag), eller leukaferese, og de første doser af venetoclax og selinexor.
• For patienter, der tidligere har modtaget HCT, kan der ikke være tegn på GVHD, og ​​der skal være gået mere end 60 dage siden HCT.
• Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​eventuelle calcineurinhæmmere (f. tacrolimus, cyclosporin).
• Patienter får muligvis ikke stærke eller moderate CYP3A-inducere, såsom rifampin, inden for 3 dage efter den første dosis venetoclax eller under administrationen af ​​venetoclax. Under dosis-eskaleringsdelen af ​​forsøget fraråder vi brugen af ​​stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) inden for 3 dage efter den første dosis venetoclax eller under administrationen af ​​venetoclax. Men hvis en azol er påkrævet til behandling eller forebyggelse af svampeinfektion i en hvilken som helst fase af forsøget, vil venetoclax-doseringen blive reduceret til 60 mg/m^2 (100 mg maks.) hos patienter, der har behov for behandling med voriconazol, og reduceret til 40 mg/m^2 (70 mg maks.) hos patienter, der har behov for posaconazol.

Ekskluderingskriterier:

• Må ikke være gravid eller ammende. Mand eller kvinde med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge effektiv prævention i hele undersøgelsens deltagelse.
• Patienter med Downs syndrom, akut promyelocytisk leukæmi, juvenil myelomonocytisk leukæmi eller knoglemarvssvigtsyndrom er ikke kvalificerede.
• Ukontrolleret infektion. Patienter med infektioner, der kontrolleres med samtidige antimikrobielle midler, er berettigede.
• Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der efter den behandlende læges mening kan ændre absorptionen af ​​venetoclax eller selinexor væsentligt.
• Anamnese med cerebellar toksicitet eller cerebellar neurologiske fund ved undersøgelse.
• Tidligere toksicitet eller overfølsomhed direkte tilskrevet venetoclax.