Studie Selinexoru a Venetoclaxu v kombinaci s chemoterapií u pediatrických a mladých dospělých pacientů s refrakterní nebo recidivující akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít diagnózu AML nebo ALAL a splňovat níže uvedená kritéria:

  • Refrakterní leukémie, definovaná jako perzistující leukémie po nejméně dvou cyklech indukční chemoterapie, NEBO
  • Časně relabující leukémie, definovaná jako opětovné objevení se leukémie po dosažení remise a do jednoho roku od diagnózy, NEBO
  • Recidivující leukémie, která je refrakterní na alespoň jeden cyklus záchranné terapie (tj. terapie podané poté, co došlo k relapsu), NEBO
  • Recidivující leukémie po HCT, OR
  • Druhý nebo větší relaps
  • Pacienti s pozdními prvními relapsy, definovanými jako opětovný výskyt leukémie po dosažení remise a delší než jeden rok od diagnózy, mohou být zařazeni do části studie s rozšířením dávky poté, co budou k dispozici bezpečnostní údaje z části se eskalací dávky.

Pacienti musí mít ≥ 5 % blastů v kostní dřeni podle morfologie nebo průtokové cytometrie. Pokud však nelze provést průtokovou cytometrii nebo pokud nelze získat adekvátní vzorek kostní dřeně (např. u pacienta s akutní megakaryoblastickou leukémií s fibrózou dřeně), mohou být pacienti zařazeni, pokud existuje jednoznačný důkaz leukémie s ≥ 5 % blastů v krev.

Kromě toho pacienti ve všech kategoriích nesmějí být způsobilí podstoupit kurativní terapii, jako je okamžitá HCT, kvůli zátěži onemocněním, době potřebné k identifikaci dárce kmenových buněk nebo z jiných důvodů.

• Přiměřená funkce orgánů definovaná takto:

  • Přímý bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • Normální kreatinin pro věk nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Ejekční frakce levé komory ≥ 40 % nebo frakce zkrácení ≥ 25 %
• Pacienti musí být ve věku ≤ 30 let. Horní věkovou hranici si může stanovit každá instituce, ale nesmí přesáhnout 30 let. Pacienti léčení v dětské výzkumné nemocnici St. Jude musí být ve věku ≤ 24 let.
• Výkonnostní stav: Lansky ≥ 50 pro pacienty ve věku ≤ 16 let a Karnofsky ≥ 50 % pro pacienty ve věku > 16 let.
• Od ukončení myelosupresivní terapie nebo hypometylačních látek a prvních dávek venetoklaxu a selinexoru musí uplynout alespoň 14 dní.
• Od dokončení nízkodávkové nebo nemyelosupresivní terapie, jako je hydroxyurea nebo nízkodávkový cytarabin (až 100 mg/m^2/den), nebo leukaferézy a prvních dávek venetoklaxu musí uplynout alespoň 24 hodin a selinexor.
• U pacientů, kteří již dříve podstoupili HCT, nemohou existovat žádné známky GVHD a od HCT musí uplynout více než 60 dní.
• Od ukončení podávání jakýchkoli inhibitorů kalcineurinu (např. takrolimus, cyklosporin).
• Pacienti nemusí dostávat silné nebo středně silné induktory CYP3A, jako je rifampin, do 3 dnů po první dávce venetoklaxu nebo během podávání venetoklaxu. Během části studie se zvyšováním dávky nedoporučujeme používat silné inhibitory CYP3A (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) do 3 dnů od první dávky venetoklaxu nebo během podávání venetoklaxu. Pokud je však pro léčbu nebo prevenci plísňové infekce během kterékoli fáze studie vyžadován azol, bude dávka venetoklaxu snížena na 60 mg/m^2 (100 mg max.) u pacientů, kteří vyžadují léčbu vorikonazolem, a snížena na 40 mg/m^2 (max. 70 mg) u pacientů, kteří vyžadují posakonazol.

Kritéria vyloučení:

• Nesmí být těhotná ani kojit. Muž nebo žena s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu účasti ve studii.
• Pacienti s Downovým syndromem, akutní promyelocytární leukémií, juvenilní myelomonocytární leukémií nebo syndromy selhání kostní dřeně nejsou způsobilí.
• Nekontrolovaná infekce. Vhodné jsou pacienti s infekcemi, které jsou kontrolovány souběžnými antimikrobiálními látkami.
• Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které podle názoru ošetřujícího lékaře může významně změnit absorpci venetoklaxu nebo selinexoru.
• Anamnéza cerebelární toxicity nebo cerebelární neurologické nálezy při vyšetření.
• Předchozí toxicita nebo přecitlivělost přímo připisovaná venetoklaxu.