Studie van Selinexor en Venetoclax in combinatie met chemotherapie bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met refractaire of recidiverende acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een diagnose van AML of ALAL hebben en aan de onderstaande criteria voldoen:

  • Refractaire leukemie, gedefinieerd als aanhoudende leukemie na ten minste twee kuren inductiechemotherapie, OF
  • Vroege recidiverende leukemie, gedefinieerd als het opnieuw verschijnen van leukemie na het bereiken van remissie en binnen een jaar na de diagnose, OF
  • Recidiverende leukemie die refractair is voor ten minste één kuur van salvagetherapie (d.w.z. therapie gegeven nadat de terugval is opgetreden), OF
  • Recidiverende leukemie na HCT, OF
  • Tweede of grotere terugval
  • Patiënten met late eerste recidieven, gedefinieerd als het opnieuw optreden van leukemie na het bereiken van remissie en meer dan een jaar na diagnose, kunnen worden opgenomen in het dosisuitbreidingsgedeelte van de studie nadat veiligheidsgegevens van het dosisescalatiegedeelte beschikbaar zijn.

Patiënten moeten ≥ 5% blasten in het beenmerg hebben, zoals beoordeeld door morfologie of flowcytometrie. Als flowcytometrie echter niet kan worden uitgevoerd of als er geen adequaat beenmergmonster kan worden verkregen (bijv. bij een patiënt met acute megakaryoblastische leukemie met beenmergfibrose), kunnen patiënten worden ingeschreven als er ondubbelzinnig bewijs is van leukemie met ≥ 5% blasten in het bloed.

Bovendien mogen patiënten in alle categorieën niet in aanmerking komen voor curatieve therapie, zoals directe HCT, vanwege ziektelast, tijd om een ​​stamceldonor te identificeren of andere redenen.

• Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als het volgende:

  • Direct bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Normale creatinine voor leeftijd of een berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Linkerventrikelejectiefractie ≥ 40% of verkortingsfractie ≥ 25%
• Patiënten moeten ≤ 30 jaar oud zijn. De maximumleeftijd kan door elke instelling worden bepaald, maar mag niet hoger zijn dan 30 jaar. Patiënten die in het St. Jude Children's Research Hospital worden behandeld, moeten ≤ 24 jaar oud zijn.
• Prestatiestatus: Lansky ≥ 50 voor patiënten die ≤ 16 jaar oud zijn en Karnofsky ≥ 50% voor patiënten die > 16 jaar oud zijn.
• Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van myelosuppressieve therapie of hypomethylerende middelen en de eerste doses venetoclax en selinexor.
• Er moeten ten minste 24 uur zijn verstreken sinds de voltooiing van een lage dosis of niet-myelosuppressieve therapie, zoals hydroxyurea of ​​een lage dosis cytarabine (tot 100 mg/m^2/dag), of leukaferese, en de eerste doses venetoclax en selinexor.
• Voor patiënten die eerder HCT hebben gekregen, kan er geen bewijs zijn van GVHD en moeten er meer dan 60 dagen zijn verstreken sinds de HCT.
• Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van eventuele calcineurineremmers (bijv. tacrolimus, ciclosporine).
• Patiënten krijgen mogelijk geen sterke of matige CYP3A-inductoren, zoals rifampicine, binnen 3 dagen na de eerste dosis venetoclax of tijdens de toediening van venetoclax. Tijdens het dosis-escalatiegedeelte van de studie raden we het gebruik van sterke CYP3A-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) af binnen 3 dagen na de eerste dosis venetoclax of tijdens de toediening van venetoclax. Als azol echter nodig is voor de behandeling of preventie van schimmelinfectie tijdens een fase van de studie, zal de dosering van venetoclax worden verlaagd tot 60 mg/m² (100 mg max) bij patiënten die behandeling met voriconazol nodig hebben en worden verlaagd tot 40 mg/m². mg/m^2 (70 mg max) bij patiënten die posaconazol nodig hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Mag niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Reproductieve mannelijke of vrouwelijke mannen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken voor de duur van hun deelname aan de studie.
• Patiënten met het syndroom van Down, acute promyelocytische leukemie, juveniele myelomonocytische leukemie of beenmergfalensyndromen komen niet in aanmerking.
• Ongecontroleerde infectie. Patiënten met infecties die onder controle zijn met gelijktijdige antimicrobiële middelen komen in aanmerking.
• Verstoring van de maagdarmfunctie of maagdarmziekte die, naar de mening van de behandelend arts, de absorptie van venetoclax of selinexor aanzienlijk kan veranderen.
• Geschiedenis van cerebellaire toxiciteit of cerebellaire neurologische bevindingen op examen.
• Eerdere toxiciteit of overgevoeligheid direct toegeschreven aan venetoclax.