Studio di Selinexor e Venetoclax in combinazione con chemioterapia in pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia mieloide acuta refrattaria o recidivante

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi di AML o ALAL e soddisfare i seguenti criteri:

  • Leucemia refrattaria, definita come leucemia persistente dopo almeno due cicli di chemioterapia di induzione, OR
  • Leucemia recidivante precoce, definita come la ricomparsa della leucemia dopo il raggiungimento della remissione ed entro un anno dalla diagnosi, OPPURE
  • Leucemia recidivante refrattaria ad almeno un ciclo di terapia di salvataggio (ossia, terapia somministrata dopo che si è verificata la recidiva), OPPURE
  • Leucemia recidivante dopo HCT, OR
  • Seconda o maggiore ricaduta
  • I pazienti con prime recidive tardive, definite come la ricomparsa della leucemia dopo il raggiungimento della remissione e superiore a un anno dalla diagnosi, possono essere arruolati nella parte di espansione della dose dello studio dopo che i dati di sicurezza dalla parte di aumento della dose sono disponibili.

I pazienti devono avere ≥ 5% di blasti nel midollo osseo, valutati mediante morfologia o citometria a flusso. Tuttavia, se non è possibile eseguire la citometria a flusso o se non è possibile ottenere un campione di midollo osseo adeguato (ad esempio, in un paziente con leucemia megacarioblastica acuta con fibrosi midollare), i pazienti possono essere arruolati se vi è evidenza inequivocabile di leucemia con ≥ 5% di blasti in il sangue.

Inoltre, i pazienti di tutte le categorie non devono essere idonei a sottoporsi a terapia curativa, come l'HCT immediato, a causa del carico di malattia, del tempo necessario per identificare un donatore di cellule staminali o per altri motivi.

• Adeguata funzione d'organo definita come segue:

  • Bilirubina diretta ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • Creatinina normale per età o clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 40% o frazione di accorciamento ≥ 25%
• I pazienti devono avere ≤ 30 anni. Il limite massimo di età può essere definito da ciascuna istituzione, ma non può superare i 30 anni. I pazienti trattati presso il St. Jude Children's Research Hospital devono avere ≤ 24 anni.
• Performance status: Lansky ≥ 50 per pazienti di età ≤ 16 anni e Karnofsky ≥ 50% per pazienti di età > 16 anni.
• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia mielosoppressiva o con agenti ipometilanti e dalle prime dosi di venetoclax e selinexor.
• Devono essere trascorse almeno 24 ore dal completamento della terapia a basso dosaggio o non mielosoppressiva, come idrossiurea o citarabina a basso dosaggio (fino a 100 mg/m^2/die), o leucaferesi, e le prime dosi di venetoclax e selinexor.
• Per i pazienti che hanno ricevuto l'HCT in precedenza, non possono esserci prove di GVHD e devono essere trascorsi più di 60 giorni dall'HCT.
• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento di eventuali inibitori della calcineurina (ad es. tacrolimus, ciclosporina).
• I pazienti potrebbero non ricevere induttori forti o moderati del CYP3A, come la rifampicina, entro 3 giorni dalla prima dose di venetoclax o durante la somministrazione di venetoclax. Durante la fase di aumento della dose dello studio, scoraggiamo l'uso di potenti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo) entro 3 giorni dalla prima dose di venetoclax o durante la somministrazione di venetoclax. Tuttavia, se è necessario un azolo per il trattamento o la prevenzione dell'infezione fungina durante qualsiasi fase dello studio, il dosaggio di venetoclax sarà ridotto a 60 mg/m^2 (100 mg max) nei pazienti che richiedono un trattamento con voriconazolo e ridotto a 40 mg/m^2 (70 mg max) in pazienti che richiedono posaconazolo.

Criteri di esclusione:

• Non deve essere incinta o allattare. Il maschio o la femmina con potenziale riproduttivo deve accettare di utilizzare una contraccezione efficace per la durata della partecipazione allo studio.
• I pazienti con sindrome di Down, leucemia promielocitica acuta, leucemia mielomonocitica giovanile o sindromi da insufficienza del midollo osseo non sono ammissibili.
• Infezione incontrollata. Sono ammissibili i pazienti con infezioni controllate con agenti antimicrobici concomitanti.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che, a parere del medico curante, può alterare in modo significativo l'assorbimento di venetoclax o selinexor.
• Storia di tossicità cerebellare o reperti neurologici cerebellari all'esame.
• Precedente tossicità o ipersensibilità attribuita direttamente a venetoclax.