Estudio de Selinexor y Venetoclax en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia mieloide aguda refractaria o recidivante

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico de AML o ALAL y cumplir con los siguientes criterios:

  • Leucemia refractaria, definida como leucemia persistente después de al menos dos ciclos de quimioterapia de inducción, O
  • Leucemia recidivante temprana, definida como la reaparición de la leucemia después de lograr la remisión y dentro de un año del diagnóstico, O
  • Leucemia recidivante que es refractaria a al menos un curso de terapia de rescate (es decir, terapia administrada después de que haya ocurrido la recaída), O
  • Leucemia recidivante después de un TCH, O
  • Segunda o mayor recaída
  • Los pacientes con primeras recaídas tardías, definidas como la reaparición de la leucemia después de lograr la remisión y más de un año después del diagnóstico, pueden inscribirse en la porción de expansión de dosis del estudio después de que los datos de seguridad de la porción de aumento de dosis estén disponibles.

Los pacientes deben tener ≥ 5% de blastos en la médula ósea según lo evaluado por morfología o citometría de flujo. Sin embargo, si no se puede realizar la citometría de flujo o si no se puede obtener una muestra de médula ósea adecuada (p. ej., en un paciente con leucemia megacarioblástica aguda con fibrosis de la médula), los pacientes pueden inscribirse si hay evidencia inequívoca de leucemia con ≥ 5 % de blastos en la sangre.

Además, los pacientes en todas las categorías no deben ser elegibles para someterse a una terapia curativa, como un TCH inmediato, debido a la carga de la enfermedad, el tiempo para identificar un donante de células madre u otras razones.

• Función adecuada del órgano definida como la siguiente:

  • Bilirrubina directa ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
  • Creatinina normal para la edad o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 40% o fracción de acortamiento ≥ 25%
• Los pacientes deben tener ≤ 30 años. El límite superior de edad podrá ser definido por cada institución, pero no podrá exceder los 30 años. Los pacientes tratados en St. Jude Children's Research Hospital deben tener ≤ 24 años.
• Estado funcional: Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años y Karnofsky ≥ 50 % para pacientes > 16 años.
• Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización del tratamiento mielosupresor o hipometilantes y las primeras dosis de venetoclax y selinexor.
• Deben haber transcurrido al menos 24 horas desde la finalización del tratamiento a dosis bajas o no mielosupresor, como hidroxiurea o citarabina a dosis bajas (hasta 100 mg/m^2/día), o leucaféresis, y las primeras dosis de venetoclax y selinexor.
• Para los pacientes que han recibido un TCH anterior, no puede haber evidencia de EICH y deben haber transcurrido más de 60 días desde el TCH.
• Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de cualquier inhibidor de la calcineurina (p. tacrolimus, ciclosporina).
• Los pacientes no pueden recibir inductores potentes o moderados de CYP3A, como rifampicina, dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis de venetoclax o durante la administración de venetoclax. Durante la parte del ensayo de escalada de dosis, desaconsejamos el uso de inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis de venetoclax o durante la administración de venetoclax. Sin embargo, si se requiere un azol para el tratamiento o la prevención de infecciones fúngicas durante cualquier fase del ensayo, la dosis de venetoclax se reducirá a 60 mg/m^2 (100 mg máx.) en pacientes que requieran tratamiento con voriconazol y se reducirá a 40 mg/m^2 (70 mg máx.) en pacientes que requieren posaconazol.

Criterio de exclusión:

• No debe estar embarazada ni amamantando. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante la duración de la participación en el estudio.
• Los pacientes con síndrome de Down, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica juvenil o síndromes de insuficiencia de la médula ósea no son elegibles.
• Infección descontrolada. Los pacientes con infecciones controladas con agentes antimicrobianos simultáneos son elegibles.
• Deterioro de la función GI o enfermedad GI que, en opinión del médico tratante, pueda alterar significativamente la absorción de venetoclax o selinexor.
• Antecedentes de toxicidad cerebelosa o hallazgos neurológicos cerebelosos en el examen.
• Toxicidad previa o hipersensibilidad atribuida directamente a venetoclax.