Badanie selineksoru i wenetoklaksu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z oporną na leczenie lub nawrotową ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć zdiagnozowaną AML lub ALAL i spełniać poniższe kryteria:

  • Białaczka oporna na leczenie, zdefiniowana jako przetrwała białaczka po co najmniej dwóch kursach chemioterapii indukcyjnej, LUB
  • Białaczka wczesna z nawrotem, definiowana jako ponowne pojawienie się białaczki po uzyskaniu remisji iw ciągu jednego roku od rozpoznania, LUB
  • Białaczka nawrotowa, która jest oporna na co najmniej jeden kurs terapii ratunkowej (tj. terapii zastosowanej po wystąpieniu nawrotu), LUB
  • Nawrót białaczki po HCT, OR
  • Drugi lub większy nawrót
  • Pacjenci z późnymi pierwszymi nawrotami, zdefiniowanymi jako ponowne pojawienie się białaczki po osiągnięciu remisji i dłużej niż jeden rok od rozpoznania, mogą zostać włączeni do części badania dotyczącej zwiększania dawki po udostępnieniu danych dotyczących bezpieczeństwa z części dotyczącej zwiększania dawki.

Pacjenci muszą mieć ≥ 5% blastów w szpiku kostnym, co oceniono za pomocą morfologii lub cytometrii przepływowej. Jeśli jednak nie można wykonać cytometrii przepływowej lub nie można pobrać odpowiedniej próbki szpiku kostnego (np. u pacjenta z ostrą białaczką megakarioblastyczną ze zwłóknieniem szpiku), pacjentów można włączyć do badania, jeśli istnieją jednoznaczne dowody na białaczkę z ≥ 5% blastów w Krew.

Ponadto pacjenci wszystkich kategorii nie mogą kwalifikować się do poddania się terapii leczniczej, takiej jak natychmiastowa HCT, ze względu na obciążenie chorobą, czas potrzebny na zidentyfikowanie dawcy komórek macierzystych lub z innych powodów.

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana w następujący sposób:

  • Bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • Norma kreatyniny dla wieku lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min/1,73m^2
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 40% lub frakcja skrócenia ≥ 25%
• Pacjenci muszą mieć ≤ 30 lat. Górna granica wieku może być określona przez każdą instytucję, ale nie może przekroczyć 30 lat. Pacjenci leczeni w Dziecięcym Szpitalu Badawczym St. Jude muszą mieć ≤ 24 lata.
• Stan sprawności: Lansky ≥ 50 dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat i Karnofsky ≥ 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat.
• Od zakończenia leczenia mielosupresyjnego lub leków hipometylujących i pierwszych dawek wenetoklaksu i selineksoru musi upłynąć co najmniej 14 dni.
• Od zakończenia leczenia małymi dawkami lub niedziałającymi mielosupresyjnie, takimi jak hydroksymocznik lub mała dawka cytarabiny (do 100 mg/m2/dobę) lub leukaferezy, muszą upłynąć co najmniej 24 godziny, a pierwsze dawki wenetoklaksu i selinexor.
• W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej HCT, nie ma dowodów na GVHD, a od HCT musi upłynąć więcej niż 60 dni.
• Od zakończenia przyjmowania jakichkolwiek inhibitorów kalcyneuryny (np. takrolimus, cyklosporyna).
• Pacjenci mogą nie otrzymywać silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, takich jak ryfampicyna, w ciągu 3 dni od podania pierwszej dawki wenetoklaksu lub w trakcie podawania wenetoklaksu. Podczas części badania, w której zwiększa się dawkę, odradzamy stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu) w ciągu 3 dni od podania pierwszej dawki wenetoklaksu lub podczas podawania wenetoklaksu. Jednakże, jeśli azol jest wymagany do leczenia lub zapobiegania zakażeniom grzybiczym w dowolnej fazie badania, dawka wenetoklaksu zostanie zmniejszona do 60 mg/m2 (maksymalnie 100 mg) u pacjentów wymagających leczenia worykonazolem i zmniejszona do 40 mg/m^2 (maks. 70 mg) u pacjentów wymagających pozakonazolu.

Kryteria wyłączenia:

• Nie może być w ciąży ani karmić piersią. Mężczyzna lub kobieta w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie udziału w badaniu.
• Pacjenci z zespołem Downa, ostrą białaczką promielocytową, młodzieńczą białaczką mielomonocytową lub zespołami niewydolności szpiku kostnego nie kwalifikują się.
• Niekontrolowana infekcja. Kwalifikują się pacjenci z infekcjami kontrolowanymi przez równoczesne stosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, które w opinii lekarza prowadzącego mogą znacząco zmieniać wchłanianie wenetoklaksu lub selineksoru.
• Historia toksyczności móżdżku lub objawy neurologiczne móżdżku podczas badania.
• Wcześniejsza toksyczność lub nadwrażliwość bezpośrednio związana z wenetoklaksem.