Studie zu Selinexor und Venetoclax in Kombination mit Chemotherapie bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit refraktärer oder rezidivierter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine AML- oder ALAL-Diagnose haben und die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Refraktäre Leukämie, definiert als persistierende Leukämie nach mindestens zwei Induktionschemotherapiezyklen, OR
  • Frühe rezidivierende Leukämie, definiert als Wiederauftreten der Leukämie nach Erreichen der Remission und innerhalb eines Jahres nach Diagnose, OR
  • Rezidivierende Leukämie, die gegenüber mindestens einem Salvage-Therapie-Zyklus (d. h. Therapie, die nach dem Auftreten des Rezidivs verabreicht wird) refraktär ist, ODER
  • Wiederaufgetretene Leukämie nach HCT, ODER
  • Zweiter oder größerer Rückfall
  • Patienten mit späten ersten Rückfällen, definiert als Wiederauftreten der Leukämie nach Erreichen einer Remission und länger als ein Jahr nach der Diagnose, können in den Dosiserweiterungsteil der Studie aufgenommen werden, nachdem Sicherheitsdaten aus dem Dosiseskalationsteil verfügbar sind.

Die Patienten müssen ≥ 5 % Blasten im Knochenmark aufweisen, wie durch Morphologie oder Durchflusszytometrie beurteilt. Wenn jedoch keine Durchflusszytometrie durchgeführt werden kann oder keine adäquate Knochenmarkprobe entnommen werden kann (z. B. bei einem Patienten mit akuter megakaryoblastischer Leukämie mit Markfibrose), können Patienten aufgenommen werden, wenn eindeutige Hinweise auf eine Leukämie mit ≥ 5 % Blasten vorhanden sind das Blut.

Darüber hinaus dürfen Patienten aller Kategorien aufgrund der Krankheitslast, der Zeit, um einen Stammzellspender zu identifizieren, oder aus anderen Gründen nicht für eine kurative Therapie, wie z. B. eine sofortige HCT, in Frage kommen.

• Angemessene Organfunktion definiert als:

  • Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  • Normales Kreatinin für das Alter oder eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 40 % oder Verkürzungsfraktion ≥ 25 %
• Die Patienten müssen ≤ 30 Jahre alt sein. Die Altersobergrenze kann von jeder Institution festgelegt werden, darf jedoch 30 Jahre nicht überschreiten. Patienten, die im St. Jude Children's Research Hospital behandelt werden, müssen ≤ 24 Jahre alt sein.
• Leistungsstatus: Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre und Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre.
• Seit Abschluss der myelosuppressiven Therapie oder der Einnahme hypomethylierender Wirkstoffe und der ersten Gabe von Venetoclax und Selinexor müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
• Seit Abschluss einer niedrig dosierten oder nicht-myelosuppressiven Therapie, wie z. B. Hydroxyharnstoff oder niedrig dosiertem Cytarabin (bis zu 100 mg/m^2/Tag) oder Leukapherese, und den ersten Dosen von Venetoclax müssen mindestens 24 Stunden vergangen sein und Selinexor.
• Bei Patienten, die zuvor eine HCT erhalten haben, kann es keinen Hinweis auf eine GVHD geben und seit der HCT müssen mehr als 60 Tage vergangen sein.
• Seit Beendigung der Calcineurin-Inhibitoren (z.B. Tacrolimus, Cyclosporin).
• Patienten dürfen innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Dosis von Venetoclax oder während der Verabreichung von Venetoclax keine starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren wie Rifampin erhalten. Während des Dosiseskalationsteils der Studie raten wir von der Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol) innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Venetoclax-Dosis oder während der Verabreichung von Venetoclax ab. Wenn jedoch während einer Phase der Studie ein Azol zur Behandlung oder Vorbeugung einer Pilzinfektion erforderlich ist, wird die Venetoclax-Dosierung bei Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol benötigen, auf 60 mg/m^2 (maximal 100 mg) und auf 40 reduziert mg/m² (max. 70 mg) bei Patienten, die Posaconazol benötigen.

Ausschlusskriterien:

• Darf nicht schwanger sein oder stillen. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Patienten mit Down-Syndrom, akuter Promyelozytenleukämie, juveniler myelomonozytärer Leukämie oder Knochenmarkinsuffizienzsyndrom sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Unkontrollierte Infektion. Patienten mit Infektionen, die gleichzeitig mit antimikrobiellen Mitteln kontrolliert werden, sind geeignet.
• Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes die Resorption von Venetoclax oder Selinexor erheblich verändern können.
• Vorgeschichte von zerebellärer Toxizität oder zerebellärer neurologischer Befunde bei der Untersuchung.
• Frühere Toxizität oder Überempfindlichkeit, die Venetoclax direkt zugeschrieben werden.