Estudo de Selinexor e Venetoclax em Combinação com Quimioterapia em Pacientes Pediátricos e Adultos Jovens com Leucemia Mielóide Aguda Refratária ou Recidivante

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter um diagnóstico de AML ou ALAL e atender aos critérios abaixo:

  • Leucemia refratária, definida como leucemia persistente após pelo menos dois ciclos de quimioterapia de indução, OU
  • Leucemia recaída precoce, definida como o reaparecimento da leucemia após a obtenção da remissão e dentro de um ano após o diagnóstico, OU
  • Leucemia recidivante que é refratária a pelo menos um curso de terapia de resgate (isto é, terapia administrada após a ocorrência da recaída), OU
  • Leucemia recidivante após TCH, OU
  • Segunda ou maior recaída
  • Pacientes com primeiras recaídas tardias, definidas como o reaparecimento da leucemia após a obtenção da remissão e mais de um ano após o diagnóstico, podem ser inscritos na parte de expansão de dose do estudo depois que os dados de segurança da parte de escalonamento de dose estiverem disponíveis.

Os pacientes devem ter ≥ 5% de blastos na medula óssea, conforme avaliado por morfologia ou citometria de fluxo. No entanto, se a citometria de fluxo não puder ser realizada ou se uma amostra adequada de medula óssea não puder ser obtida (por exemplo, em um paciente com leucemia megacarioblástica aguda com fibrose medular), os pacientes podem ser inscritos se houver evidência inequívoca de leucemia com ≥ 5% de blastos em o sangue.

Além disso, pacientes em todas as categorias não devem ser elegíveis para receber terapia curativa, como HCT imediato, devido à carga da doença, tempo para identificar um doador de células-tronco ou outros motivos.

• Função adequada do órgão definida como o seguinte:

  • Bilirrubina direta ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
  • Creatinina normal para a idade ou uma depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min/1,73m^2
  • Fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 40% ou fração de encurtamento ≥ 25%
• Os pacientes devem ter ≤ 30 anos de idade. O limite máximo de idade pode ser definido por cada instituição, mas não pode ultrapassar 30 anos. Os pacientes tratados no St. Jude Children's Research Hospital devem ter ≤ 24 anos de idade.
• Performance status: Lansky ≥ 50 para pacientes com ≤ 16 anos e Karnofsky ≥ 50% para pacientes com > 16 anos de idade.
• Deve ter decorrido pelo menos 14 dias desde o término da terapia mielossupressora ou agentes hipometilantes e das primeiras doses de venetoclax e selinexor.
• Devem ter transcorrido pelo menos 24 horas desde o término da terapia de baixa dose ou não mielossupressora, como hidroxiureia ou baixa dose de citarabina (até 100 mg/m^2/dia), ou leucaférese, e as primeiras doses de venetoclax e selinexor.
• Para pacientes que receberam HCT anteriormente, não pode haver evidência de GVHD e deve ter decorrido mais de 60 dias desde o HCT.
• Pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde a conclusão de quaisquer inibidores de calcineurina (por exemplo, tacrolimus, ciclosporina).
• Os pacientes podem não receber indutores fortes ou moderados do CYP3A, como a rifampicina, dentro de 3 dias após a primeira dose de venetoclax ou durante a administração de venetoclax. Durante a parte de escalonamento de dose do estudo, desencorajamos o uso de fortes inibidores de CYP3A (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) dentro de 3 dias após a primeira dose de venetoclax ou durante a administração de venetoclax. No entanto, se um azol for necessário para o tratamento ou prevenção de infecção fúngica durante qualquer fase do estudo, a dosagem de venetoclax será reduzida para 60 mg/m^2 (100 mg no máximo) em pacientes que necessitam de tratamento com voriconazol e reduzida para 40 mg/m^2 (máximo de 70 mg) em pacientes que necessitam de posaconazol.

Critério de exclusão:

• Não pode estar grávida ou amamentando. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante a participação no estudo.
• Pacientes com síndrome de Down, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica juvenil ou síndromes de insuficiência da medula óssea não são elegíveis.
• Infecção descontrolada. Pacientes com infecções controladas com agentes antimicrobianos concomitantes são elegíveis.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que, na opinião do médico assistente, pode alterar significativamente a absorção de venetoclax ou selinexor.
• História de toxicidade cerebelar ou achados neurológicos cerebelares no exame.
• Toxicidade prévia ou hipersensibilidade atribuída diretamente ao venetoclax.