Studie av Selinexor og Venetoclax i kombinasjon med kjemoterapi hos pediatriske og unge voksne pasienter med refraktær eller residiverende akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må ha en diagnose AML eller ALAL og oppfylle kriteriene nedenfor:

  • Refraktær leukemi, definert som vedvarende leukemi etter minst to kurer med induksjonskjemoterapi, ELLER
  • Tidlig tilbakefallende leukemi, definert som gjenopptreden av leukemi etter oppnåelse av remisjon og innen ett år etter diagnose, ELLER
  • Tilbakefallende leukemi som er refraktær for minst ett kurs med bergingsterapi (dvs. behandling gitt etter at tilbakefallet har oppstått), ELLER
  • Tilbakefallende leukemi etter HCT, OR
  • Andre eller større tilbakefall
  • Pasienter med sene første tilbakefall, definert som gjenopptreden av leukemi etter oppnådd remisjon og mer enn ett år med diagnose, kan inkluderes i doseutvidelsesdelen av studien etter at sikkerhetsdata fra doseeskaleringsdelen er tilgjengelig.

Pasienter må ha ≥ 5 % blaster i benmargen, vurdert ved morfologi eller flowcytometri. Imidlertid, hvis flowcytometri ikke kan utføres eller hvis en adekvat benmargsprøve ikke kan oppnås (f.eks. hos en pasient med akutt megakaryoblastisk leukemi med margfibrose), kan pasienter bli innrullert dersom det er utvetydige bevis på leukemi med ≥ 5 % blaster i blodet.

I tillegg må pasienter i alle kategorier ikke være kvalifisert til å gjennomgå kurativ terapi, som umiddelbar HCT, på grunn av sykdomsbyrde, tid til å identifisere en stamcelledonor eller andre årsaker.

• Tilstrekkelig organfunksjon definert som følgende:

  • Direkte bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • Normal kreatinin for alder eller en beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min/1,73m^2
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 40 % eller forkortende fraksjon ≥ 25 %
• Pasienter må være ≤ 30 år. Den øvre aldersgrensen kan defineres av hver institusjon, men kan ikke overstige 30 år. Pasienter som behandles ved St. Jude Children's Research Hospital må være ≤ 24 år gamle.
• Ytelsesstatus: Lansky ≥ 50 for pasienter som er ≤ 16 år og Karnofsky ≥ 50 % for pasienter som er > 16 år.
• Minst 14 dager må ha gått siden avsluttet myelosuppressiv behandling eller hypometylerende midler og de første dosene med venetoklaks og selinexor.
• Minst 24 timer må ha gått siden fullført lavdose eller ikke-myelosuppressiv behandling, slik som hydroksyurea eller lavdose cytarabin (opptil 100 mg/m^2/dag), eller leukaferese, og de første dosene av venetoclax og selinexor.
• For pasienter som har mottatt tidligere HCT, kan det ikke være tegn på GVHD og mer enn 60 dager må ha gått siden HCT.
• Minst 14 dager må ha gått siden fullføringen av eventuelle kalsineurinhemmere (f. takrolimus, cyklosporin).
• Pasienter får kanskje ikke sterke eller moderate CYP3A-induktorer, som rifampin, innen 3 dager etter den første dosen med venetoklaks eller under administrering av venetoklaks. Under doseøkningsdelen av studien fraråder vi bruk av sterke CYP3A-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) innen 3 dager etter den første dosen venetoklaks eller under administrering av venetoklaks. Imidlertid, hvis en azol er nødvendig for behandling eller forebygging av soppinfeksjon under en hvilken som helst fase av studien, vil venetoklaksdosering reduseres til 60 mg/m^2 (100 mg maks.) hos pasienter som trenger behandling med vorikonazol og reduseres til 40 mg/m^2 (70 mg maks.) hos pasienter som trenger posakonazol.

Ekskluderingskriterier:

• Må ikke være gravid eller ammende. Mann eller kvinne med reproduksjonspotensial må godta å bruke effektiv prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer.
• Pasienter med Downs syndrom, akutt promyelocytisk leukemi, juvenil myelomonocytisk leukemi eller benmargssviktsyndrom er ikke kvalifisert.
• Ukontrollert infeksjon. Pasienter med infeksjoner som kontrolleres med samtidige antimikrobielle midler er kvalifisert.
• Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som, etter den behandlende legens oppfatning, kan endre absorpsjonen av venetoclax eller selinexor betydelig.
• Anamnese med cerebellar toksisitet eller cerebellar nevrologiske funn på eksamen.
• Tidligere toksisitet eller overfølsomhet direkte tilskrevet venetoklaks.