Allogen MSC-behandling for lungeemfysem

Begrundelse: Lungeemfysem er en del af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) karakteriseret ved kronisk inflammation med neutrofiler og monocytter, der medierer vævsdestruktionen under regulering af forskellige typer lymfocytter. Siden 25 år er patienter med moderat til svær emfysem behandlet med inhalerede eller orale kortikosteroider. I øjeblikket er der enighed om, at denne anti-inflammatoriske behandling ikke er effektiv til at standse udviklingen af ​​emfysem. Emfysem kan derfor klassificeres som steroid-resistent og kræver nye anti-inflammatoriske behandlingsmetoder, herunder cellebaserede terapier. Knoglemarvs-afledte mesenchymale stromale celler har potentiale til at standse den progressive inflammatoriske respons i forskellige sygdomme, herunder steroid-resistent transplantatafstødning, Crohns sygdom og muligvis emfysem som angivet af vores pilotundersøgelse (CCMO NL28562.000.09).

Formål: At bestemme, om patienter med emfysem udvikler antiinflammatoriske og vævsreparationsresponser ved behandling med allogene knoglemarvs-afledte mesenkymale stromaceller (MSC) fra raske donorer.

Studiedesign: et eksplorativt dobbeltblindt, placebokontrolleret randomiseret (2:1) forsøg med 30 patienter med moderat til svær emfysem, som er planlagt til to separate sessioner for kirurgisk lungevolumenreduktion (LVRS). Undersøgelsesbehandlingen er intravenøs allogen MSC- eller placebobehandling mellem den første og anden kirurgiske session. Randomisering vil allokere 10 patienter til at modtage 2 x 106/kg kropsvægt MSC i intervallet 1,5 x 106 MSC/kg til 2,5 x 106 MSC/kg (højst 200 x106 MSC pr. deltager i undersøgelsen) iv (eller 5 patienter til får placebo) i uge 4 og 3 før den anden LVRS, og vil tildele 10 patienter til at modtage 2 x 106/kg kropsvægt MSC i et interval fra 1,5 x 106 MSC/kg til 2,5 x 106 MSC/kg (maksimalt 200 x 106 MSC pr. forsøgsdeltager) iv (eller 5 patienter til placebo) i uge 12 og 11 før den anden LVRS.

Undersøgelsespopulation: patienter mellem 45 og 65 år; en gradient af emfysems sværhedsgrad mod lungespidsen vurderet ved CT-afledt lungedensitometri og ligeligt fordelt mellem venstre og højre lunge; FEV1 mellem 20% og 45% pred; Gasdiffusionskapacitet mellem 30% og 45% pred. Intervention (hvis relevant): MSC-infusioner med kryokonserveret MSC i en dosis på 2 x 106/kg kropsvægt i området 1,5 x 106 MSC/kg til 2,5 x 106 MSC/kg (højst 200 x106 MSC pr. undersøgelsesdeltager) i en tildækket pose eller NaCl 0,9 % med 5 % DMSO i en tildækket pose, begge produceret i LUMC's GMP-facilitet.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: Undersøgelsen har et co-primært endepunkt. For det første forskellen i ekspression af CD31 på celler pr. mikrometer alveolære septae til stede i lungevæv høstet ved den anden LVRS fra patienter, der modtog MSC 3 og 4 uger før LVRS2 eller placebo. For det andet forskellen mellem MSC- og placebobehandling i ændring i CO-diffusionskapacitet over en periode på 3 år efter LVRS2.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppeforhold: LVRS er en rutineprocedure til behandling af emfysem og modtog en positiv anbefaling fra Cochrane Institute. Dosis af MSC er blevet infunderet i over 200 patienter i LUMC, hvilket kun forårsager milde bivirkninger som feber og hovedpine, for det meste relateret til DMSO, som er til stede som et kryobeskyttelsesmiddel i verum. Placebo kan også forårsage feber og hovedpine (DMSO). Til undersøgelsen vil yderligere fysiske undersøgelser blive udført 6 månedlige i en periode på 3 år efter LVRS2, og yderligere blodprøveudtagning specifik for undersøgelsesprotokollen vil være 50 ml i alt. Der tages en hepariniseret blodprøve på 10 ml pr. prøve: 1) lige før 1. LVRS, mens patienten er i generel anæstesi, 2) lige før 1. MSC iv, 3) lige før 2. MSC iv, 4) lige før 2. LVRS, mens patienten er i generel anæstesi. Ubehag for patienten forårsaget af den eksperimentelle behandling vil være minimalt, mens der ikke er grund til at antage, at hospitalsindlæggelse til operationen vil blive forlænget af celleterapien eller placebo. Risici forbundet med undersøgelsesbehandlingen er lave, da de rapporterede bivirkninger i Toetsing Online fra tidligere MSC-studier i LUMC kun viser mild til moderat sværhedsgrad. Risiko-benefit-analysen er lav.