Allogeeninen MSC-hoito keuhkoemfyseemaan

Perustelut: Keuhkoemfyseema on osa kroonista obstruktiivista keuhkosairautta (COPD), jolle on tunnusomaista krooninen tulehdus, jossa neutrofiilit ja monosyytit välittävät kudostuhoa erityyppisten lymfosyyttien säätelyn alaisena. 25 vuoden jälkeen potilaita, joilla on kohtalainen tai vaikea emfyseema, on hoidettu inhaloitavilla tai suun kautta otetuilla kortikosteroideilla. Tällä hetkellä vallitsee yksimielisyys siitä, että tämä tulehdusta ehkäisevä hoito ei ole tehokas pysäyttämään emfyseeman etenemistä. Siksi emfyseema voidaan luokitella steroidiresistentiksi ja vaatii uusia tulehdusta ehkäiseviä hoitomenetelmiä, mukaan lukien solupohjaiset hoidot. Luuytimestä johdetut mesenkymaaliset stroomasolut voivat pysäyttää etenevän tulehdusvasteen useissa sairauksissa, mukaan lukien steroidiresistentti siirteen hylkiminen, Crohnin tauti ja mahdollisesti emfyseema, kuten pilottitutkimuksemme (CCMO NL28562.000.09) osoittaa.

Tavoite: Selvittää, kehittyykö emfyseemaa sairastaville potilaille anti-inflammatorisia ja kudosten korjausvasteita hoidettaessa allogeenisia luuytimestä peräisin olevia mesenkymaalisia stroomasoluja (MSC) terveiltä luovuttajilta.

Tutkimussuunnitelma: eksploatiivinen kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu satunnaistettu (2:1) tutkimus 30 potilaalla, joilla on kohtalainen tai vaikea emfyseema, joille on suunniteltu kaksi erillistä keuhkojen tilavuuden vähentämiskertaa (LVRS). Tutkimushoito on suonensisäinen allogeeninen MSC tai lumelääke ensimmäisen ja toisen leikkausjakson välillä. Satunnaistuksessa 10 potilasta saa 2 x 106 MSC/kg MSC:tä välillä 1,5 x 106 MSC/kg - 2,5 x 106 MSC/kg (enintään 200 x 106 MSC/tutkimuksen osallistuja) iv (tai 5 potilasta saavat lumelääkettä) viikolla 4 ja 3 ennen toista LVRS:ää, ja jakaa 10 potilasta, jotka saavat 2 x 106 MSC/kg MSC:tä välillä 1,5 x 106 MSC/kg - 2,5 x 106 MSC/kg (enintään 200 x 106 MSC tutkimuksen osallistujaa kohti) iv (tai 5 potilasta lumelääkkeeseen) viikolla 12 ja 11 ennen toista LVRS:ää.

Tutkimuspopulaatio: 45–65-vuotiaat potilaat; emfyseeman vakavuuden gradientti kohti keuhkojen kärkeä CT-peräisellä keuhkojen tiheysmittauksella arvioituna ja jakautunut tasaisesti vasemman ja oikean keuhkon välillä; FEV1 välillä 20 % - 45 % pred; Kaasun diffuusiokapasiteetti 30 % ja 45 % välillä pred. Interventio (jos sovellettavissa): MSC-infuusiot kryosäilytetyllä MSC:llä annoksena 2 x 106/kg ruumiinpainoa välillä 1,5 x 106 MSC/kg - 2,5 x 106 MSC/kg (enintään 200 x 106 MSC/kg) tutkimukseen osallistuja) kannetussa pussissa tai 0,9 % NaCl:a ja 5 % DMSO:ta kannellisessa pussissa, molemmat tuotettu LUMC:n GMP-laitoksessa.

Tärkeimmät tutkimuksen parametrit/päätepisteet: tutkimuksella on toinen ensisijainen päätetapahtuma. Ensinnäkin ero CD31:n ilmentymisessä soluissa mikrometriä kohden keuhkokudoksessa olevia keuhkorakkuloiden väliseiniä, jotka kerättiin toisessa LVRS:ssä potilailta, jotka saivat MSC:tä 3 ja 4 viikkoa ennen LVRS2:ta tai lumelääkettä. Toiseksi ero MSC- ja plasebohoidon välillä CO-diffuusiokapasiteetin muutoksessa kolmen vuoden aikana LVRS2:n jälkeen.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmäsuhteeseen liittyvien rasitteiden ja riskien luonne ja laajuus: LVRS on rutiinihoitomenetelmä emfyseeman hoitoon, ja se on saanut myönteisen suosituksen Cochrane Institutelta. MSC-annos on infusoitu yli 200 potilaaseen LUMC:ssä, mikä on aiheuttanut vain lieviä sivuvaikutuksia, kuten kuumetta ja päänsärkyä, jotka liittyvät enimmäkseen DMSO:han, joka on kylmäsuoja-aineena verumissa. Plasebo voi myös aiheuttaa kuumetta ja päänsärkyä (DMSO). Tutkimusta varten tehdään fyysisiä lisätutkimuksia kuuden kuukauden välein 3 vuoden ajan LVRS2:n jälkeen, ja tutkimusprotokollaa varten otetut lisäverinäytteet ovat yhteensä 50 ml. Heparinisoitu verinäyte 10 ml näytettä kohti otetaan: 1) juuri ennen ensimmäistä LVRS:ää, kun potilas on yleisanestesiassa, 2) juuri ennen ensimmäistä MSC iv, 3) juuri ennen 2. MSC iv, 4) juuri ennen 2. LVRS, kun potilas on yleisanestesiassa. Kokeellisesta hoidosta potilaalle aiheutuva epämukavuus on minimaalinen, eikä ole syytä olettaa, että soluterapia tai lumelääke pitkittäisi sairaalahoitoa leikkaukseen. Tutkimushoitoon liittyvät riskit ovat alhaiset, koska Toetsing Onlinessa raportoidut haittatapahtumat aiemmista MSC-tutkimuksista LUMC:ssä osoittavat vain lievää tai kohtalaista vakavuutta. Riski-hyöty-analyysi on alhainen.