Tratamiento alogénico de MSC para el enfisema pulmonar

Justificación: El enfisema pulmonar es un componente de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) caracterizada por una inflamación crónica con neutrófilos y monocitos que median la destrucción del tejido bajo la regulación de varios tipos de linfocitos. Desde hace 25 años, los pacientes con enfisema moderado a severo son tratados con corticosteroides inhalados u orales. Actualmente, se está desarrollando un consenso de que este tratamiento antiinflamatorio no es efectivo para detener la progresión del enfisema. Por lo tanto, el enfisema puede clasificarse como resistente a los esteroides y requiere nuevos enfoques de tratamiento antiinflamatorio, incluidas las terapias basadas en células. Las células del estroma mesenquimatoso derivadas de la médula ósea tienen el potencial de detener la respuesta inflamatoria progresiva en varias enfermedades, incluido el rechazo de trasplante resistente a los esteroides, la enfermedad de Crohn y posiblemente el enfisema, como lo indica nuestro estudio piloto (CCMO NL28562.000.09) .

Objetivo: determinar si los pacientes con enfisema desarrollan respuestas antiinflamatorias y de reparación tisular mediante el tratamiento con células estromales mesenquimales (MSC) derivadas de médula ósea alogénicas de donantes sanos.

Diseño del estudio: un ensayo exploratorio, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado (2:1) en 30 pacientes con enfisema de moderado a grave programados para dos sesiones separadas de reducción quirúrgica del volumen pulmonar (LVRS). El tratamiento del estudio es MSC alogénico intravenoso o tratamiento con placebo entre la primera y la segunda sesión quirúrgica. La aleatorización asignará 10 pacientes para recibir 2 x 106 MSC/kg de peso corporal en un rango de 1,5 x 106 MSC/kg a 2,5 x 106 MSC/kg (a un máximo de 200 x106 MSC por participante del estudio) iv (o 5 pacientes para recibir placebo) en las semanas 4 y 3 antes de la segunda LVRS, y asignará 10 pacientes para recibir 2 x 106 /kg de peso corporal MSC en un rango de 1,5 x 106 MSC/ kg a 2,5 x 106 MSC/ kg (a un máximo de 200 x106 MSC por participante del estudio) iv (o 5 pacientes a placebo) en las semanas 12 y 11 antes de la segunda LVRS.

Población de estudio: pacientes entre 45 y 65 años; un gradiente de gravedad del enfisema hacia el vértice pulmonar evaluado mediante densitometría pulmonar derivada de TC y distribuido por igual entre el pulmón izquierdo y derecho; FEV1 entre 20% y 45% pred; Capacidad de difusión de gas entre 30% y 45% pred. Intervención (si procede): Infusiones de MSC con MSC crioconservadas en una dosis de 2 x 106/kg de peso corporal en un rango de 1,5 x 106 MSC/kg a 2,5 x 106 MSC/kg (a un máximo de 200 x106 MSC por participante del estudio) en una bolsa cubierta o NaCl al 0,9 % con 5 % de DMSO en una bolsa cubierta, ambos producidos en las instalaciones de GMP de LUMC.

Principales parámetros/puntos finales del estudio: el estudio tiene un punto final coprimario. Primero, la diferencia en la expresión de CD31 en células por micrómetro de tabiques alveolares presentes en tejido pulmonar recolectado en la segunda LVRS de pacientes que recibieron MSC 3 y 4 semanas antes de LVRS2 o placebo. En segundo lugar, la diferencia entre el tratamiento con MSC y el placebo en el cambio de la capacidad de difusión de CO durante un período de 3 años después de LVRS2.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: LVRS es un procedimiento de rutina para el tratamiento del enfisema y recibió una recomendación positiva del Instituto Cochrane. La dosis de MSC se infundió en más de 200 pacientes en LUMC y solo causó efectos secundarios leves como fiebre y dolor de cabeza, en su mayoría relacionados con DMSO, que está presente como crioprotector en el verum. El placebo también puede causar fiebre y dolor de cabeza (DMSO). Para el estudio, se realizarán exámenes físicos adicionales cada 6 meses durante un período de 3 años después de LVRS2 y la muestra de sangre adicional específica para el protocolo del estudio será de 50 ml en total. Se tomará una muestra de sangre heparinizada de 10 ml por muestra: 1) justo antes de la 1.ª LVRS mientras el paciente está bajo anestesia general, 2) justo antes de la 1.ª MSC iv, 3) justo antes de la 2.ª MSC iv, 4) justo antes de la 2.º LVRS mientras el paciente está bajo anestesia general. Las molestias para el paciente causadas por el tratamiento experimental serán mínimas mientras que no hay razón para suponer que la hospitalización para la cirugía se prolongará por la terapia celular o el placebo. Los riesgos asociados con el tratamiento en investigación son bajos, ya que los eventos adversos informados en Toetsing Online de estudios previos de MSC en LUMC muestran solo una gravedad de leve a moderada. El análisis riesgo-beneficio es bajo.