Allogene MSC-Behandlung für Lungenemphysem

Begründung: Lungenemphysem ist eine Komponente der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), die durch eine chronische Entzündung mit Neutrophilen und Monozyten gekennzeichnet ist, die die Gewebezerstörung unter der Regulierung verschiedener Arten von Lymphozyten vermitteln. Seit 25 Jahren werden Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Emphysem mit inhalativen oder oralen Kortikosteroiden behandelt. Derzeit besteht Konsens darüber, dass diese entzündungshemmende Behandlung das Fortschreiten des Emphysems nicht wirksam aufhalten kann. Daher kann ein Emphysem als steroidresistent eingestuft werden und erfordert neue entzündungshemmende Behandlungsansätze, einschließlich zellbasierter Therapien. Aus Knochenmark stammende mesenchymale Stromazellen haben das Potenzial, die fortschreitende Entzündungsreaktion bei verschiedenen Krankheiten zu stoppen, einschließlich steroidresistenter Transplantatabstoßung, Morbus Crohn und möglicherweise Emphysem, wie unsere Pilotstudie (CCMO NL28562.000.09) zeigt.

Ziel: Bestimmung, ob Patienten mit Emphysem durch die Behandlung mit allogenen, aus dem Knochenmark stammenden mesenchymalen Stromazellen (MSC) von gesunden Spendern entzündungshemmende und gewebereparierende Reaktionen entwickeln.

Studiendesign: eine explorative, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte (2:1) Studie mit 30 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Emphysem, für die zwei separate Sitzungen zur chirurgischen Lungenvolumenreduktion (LVRS) vorgesehen sind. Die Studienbehandlung ist eine intravenöse allogene MSC- oder Placebo-Behandlung zwischen der ersten und zweiten chirurgischen Sitzung. Durch die Randomisierung erhalten 10 Patienten 2 x 106/kg Körpergewicht MSC in einem Bereich von 1,5 x 106 MSC/kg bis 2,5 x 106 MSC/kg (bei einem Maximum von 200 x106 MSC pro Studienteilnehmer) iv (oder 5 Patienten). erhalten Placebo) in Woche 4 und 3 vor dem zweiten LVRS und weisen 10 Patienten zu, die 2 x 106 MSC/kg Körpergewicht in einem Bereich von 1,5 x 106 MSC/kg bis 2,5 x 106 MSC/kg (maximal) erhalten 200 x 106 MSC pro Studienteilnehmer) iv (oder 5 Patienten zu Placebo) in Woche 12 und 11 vor dem zweiten LVRS.

Studienpopulation: Patienten im Alter zwischen 45 und 65 Jahren; ein Gradient der Schwere des Emphysems in Richtung der Lungenspitze, wie durch CT-basierte Lungendensitometrie beurteilt und gleichmäßig zwischen linker und rechter Lunge verteilt; FEV1 zwischen 20 % und 45 % vor dem Durchschnitt; Gasdiffusionskapazität zwischen 30 % und 45 % v. Intervention (falls zutreffend): MSC-Infusionen mit kryokonserviertem MSC in einer Dosis von 2 x 106/kg Körpergewicht in einem Bereich von 1,5 x 106 MSC/kg bis 2,5 x 106 MSC/kg (maximal 200 x106 MSC pro kg). Studienteilnehmer) in einem abgedeckten Beutel oder NaCl 0,9 % mit 5 % DMSO in einem abgedeckten Beutel, beide hergestellt in der GMP-Anlage von LUMC.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Die Studie hat einen co-primären Endpunkt. Erstens der Unterschied in der Expression von CD31 auf Zellen pro Mikrometer Alveolarsepten in Lungengewebe, das beim zweiten LVRS von Patienten entnommen wurde, die 3 und 4 Wochen vor LVRS2 oder Placebo MSC erhielten. Zweitens besteht der Unterschied zwischen MSC- und Placebo-Behandlung in der Veränderung der CO-Diffusionskapazität über einen Zeitraum von 3 Jahren nach LVRS2.

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: LVRS ist ein Routineverfahren zur Behandlung von Emphysemen und erhielt eine positive Empfehlung vom Cochrane Institute. Die MSC-Dosis wurde bei über 200 LUMC-Patienten infundiert und verursachte nur leichte Nebenwirkungen wie Fieber und Kopfschmerzen, die größtenteils mit DMSO zusammenhängen, das als Kryoprotektivum im Verum enthalten ist. Placebo kann auch Fieber und Kopfschmerzen verursachen (DMSO). Für die Studie werden über einen Zeitraum von 3 Jahren nach LVRS2 alle sechs Monate zusätzliche körperliche Untersuchungen durchgeführt und die zusätzliche, für das Studienprotokoll spezifische Blutentnahme beträgt insgesamt 50 ml. Eine heparinisierte Blutprobe von 10 ml pro Probe wird entnommen: 1) kurz vor dem 1. LVRS, während der Patient unter Vollnarkose steht, 2) kurz vor dem 1. MSC iv, 3) kurz vor dem 2. MSC iv, 4) kurz vor dem 2. LVRS, während der Patient unter Vollnarkose steht. Die durch die experimentelle Behandlung verursachten Beschwerden für den Patienten werden minimal sein, während es keinen Grund zu der Annahme gibt, dass der Krankenhausaufenthalt für die Operation durch die Zelltherapie oder das Placebo verlängert wird. Die mit der Prüfbehandlung verbundenen Risiken sind gering, da die in Toetsing Online gemeldeten unerwünschten Ereignisse aus früheren MSC-Studien in LUMC nur einen leichten bis mittelschweren Schweregrad aufweisen. Die Nutzen-Risiko-Analyse ist gering.